老年肺癌化療患者骨髓抑制發(fā)生及影響因素

王茂澤 陳山 陳亞紅 石慧芳

(海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 ?？?570000)

吉西他濱+順鉑(GP)作為常見的肺癌化療手段之一，在治療時可遍布患者全身各處，且經(jīng)研究證實對部分已經(jīng)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移腫瘤有較好的治療效果〔1〕。此外，研究顯示化療對腫瘤細胞脫氧核糖核酸(DNA)合成具有選擇性抑制作用，可使DNA模板失活，達到抑制腫瘤活性的目的〔2〕。但因化療會帶來較多的毒副反應(yīng)，增加患者的痛苦程度，進而影響治療進展，導(dǎo)致治療效果往往差強人意〔3〕。骨髓抑制是化療過程中常見的毒副反應(yīng)，主要由骨髓中血細胞前體活性下降導(dǎo)致〔4〕。文獻指出，化療患者出現(xiàn)骨髓抑制不僅影響治療效果，還可增加內(nèi)臟出血、感染、休克等風(fēng)險，尤其是老年患者更為嚴重，可致死，不利于預(yù)后〔5〕。但目前臨床針對肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素研究較少。本研究擬分析老年肺癌化療患者骨髓抑制發(fā)生現(xiàn)狀及影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年1月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院接受化療的450例老年肺癌患者。納入標準：①肺癌經(jīng)組織病理確診；②肺癌患者病理類型均為腺癌；③預(yù)計生存時間>3個月。排除標準：①合并重要臟器衰竭者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并嚴重傳染性疾病或感染性疾病者；④合并免疫系統(tǒng)性疾病者。

1.2化療方案 全部患者接受GP方案化療，1個周期為3 w，化療3個周期。

1.3骨髓抑制評估方法 參照相關(guān)文獻〔6〕：①白細胞計數(shù)<4×109/L；②中性粒細胞計數(shù)<2×109/L；③血小板計數(shù)<100×109/L；④血紅蛋白<110 g/L。將滿足上述任意1條者納入發(fā)生組，剩余患者納入未發(fā)生組。

1.4基線資料收集方法 ①采用海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院自制基線資料調(diào)查量表調(diào)查兩組一般資料，Cronbach α為0.86，重測效度為0.88，包括年齡、性別(男、女)、吸煙史(吸煙指數(shù)≥400，吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、放療次數(shù)、肺癌病程(≥1年、<1年)。

1.5GSTP1A313G基因多態(tài)性檢測 分別于兩組化療前抽取空腹狀態(tài)下外周肘靜脈血5 ml，存放于含有枸櫞酸鈉試管中，使用基因多態(tài)性檢測芯片檢測肺癌患者基因的多態(tài)性，基因多態(tài)性檢測芯片由晶能生物技術(shù)(上海)有限公司提供。

1.6肝功能損傷判定 血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平>2倍的參考值(參考值為7～40 U/L)。

1.7腎功能損傷判定方法 腎小球率過濾<90 ml/(min·1.73 m2)。

1.8骨轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤國際臨床病理分期(TNM)評價方法 化療前經(jīng)病理穿刺明確老年肺癌患者是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及腫瘤分期。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗、t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1發(fā)生組與未發(fā)生組基線資料比較 兩組年齡、吸煙史、病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；發(fā)生組女性、放療次數(shù)(≥3次)、骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷占比均高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表1。

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組基線資料比較〔n(%)〕

2.2老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素分析 將基線資料分析結(jié)果得到可能作為影響因素的二分類變量作為自變量，并對自變量說明賦值：性別：女=1，男=0；放療次數(shù)：≥3次=1，<3次=0；骨轉(zhuǎn)移：是=1，否=0；腫瘤分期：Ⅳ期=1，Ⅰ期+Ⅱ期+Ⅲ期=0；GSTP1A313G基因多態(tài)性：AG型=1，AA型=0；合并肝損傷：是=1，否=0；合并腎損傷：是=1，否=0。將化療后骨髓抑制發(fā)生作為因變量(1=發(fā)生，2=未發(fā)生)。經(jīng)單項Logistic回歸分析后，建立多元回歸模型行多因素分析，結(jié)果顯示，女性、放療次數(shù)(≥3次)、骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷均是老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素(OR>1，P<0.001)。見表2。

表2 老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素回歸分析結(jié)果

3 討 論

肺癌具有高發(fā)病率、高病死率的特點?，F(xiàn)階段，肺癌主要通過化療治療，但因化療藥物為細胞毒藥物，易對主要器官、組織造成不同程度損傷，誘發(fā)多種毒副反應(yīng)，其中骨髓抑制較常見且嚴重。骨髓抑制是目前肺癌患者化療效果不佳的重要原因，特別是老年患者更甚〔7〕。故探討老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素，對指導(dǎo)早期針對性干預(yù)、優(yōu)化化療干預(yù)方案、促進老年肺癌患者良好預(yù)后意義重大。

研究指出，腫瘤患者化療后骨髓抑制的發(fā)生率為30%～50%〔8〕。本研究結(jié)果表明老年肺癌患者化療后有較高的骨髓抑制風(fēng)險。故分析化療后發(fā)生骨髓抑制可能的影響因素尤為必要。本研究結(jié)果顯示，性別、放療次數(shù)(≥3次)、骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷均是老年肺癌患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素。分析可能的原因為性別：因女性會經(jīng)歷經(jīng)期、圍生期等多種特殊生理期，進而可對化療藥物的代謝及生物學(xué)效應(yīng)造成一定影響，促使機體內(nèi)積聚大量化療藥物，增加骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險〔9〕。此外，諸多研究顯示，由于女性的基線體重指數(shù)(BMI)普遍較高，導(dǎo)致藥物在患者體內(nèi)分布的容積較大，進而影響腎臟的清除能力，促使化療藥物排泄受阻，從而增加化療后多種毒副反應(yīng)的發(fā)生〔10，11〕。故針對女性老年肺癌患者，在化療中應(yīng)密切關(guān)注患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，特別是骨髓抑制的發(fā)生，應(yīng)及時采取合理的干預(yù)，如指導(dǎo)患者減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床等；同時，指導(dǎo)患者避免增加腹壓的動作，注意通便、鎮(zhèn)咳，最終達到促進康復(fù)的目的。

放療次數(shù)(≥3次)：放療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，治療過程中不僅會直接損傷粒細胞，且能夠?qū)е略煅毎旧w發(fā)生突變，加速血細胞的凋亡速度，減少機體內(nèi)血細胞含量〔12〕。且有報道顯示，放射時間、劑量、范圍等均與骨髓受損程度密切相關(guān)〔13〕。對此，臨床可對有多次放療史的老年肺癌患者輸入濃縮紅細胞治療，提高患者攜氧能力；或給予患者補充促紅素治療，以調(diào)節(jié)紅細胞生成。

骨轉(zhuǎn)移、腫瘤分期(Ⅳ期)：作為人體造血系統(tǒng)，骨髓中造血細胞可受化療藥物影響，進一步加速凋亡速度，進而減少白細胞、血小板等多種血細胞含量〔14〕。同時，腫瘤分期(Ⅳ期)患者基本需接受多個周期的全身化療，進而加重骨髓造血系統(tǒng)受損程度，當(dāng)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生后，腫瘤細胞進入骨髓造血系統(tǒng)，將加速造血細胞的凋亡速度，增加化療后骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險〔15〕。臨床上對老年肺癌化療患者應(yīng)及時采取針對性干預(yù)，如對患者輸注單采血小板治療，進一步提升血小板數(shù)量，避免因血小板過低增加骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險；并指導(dǎo)患者進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護理代替，降低出血風(fēng)險。

GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)：GSTP1基因產(chǎn)物GSTP1酶在體內(nèi)具有解毒及抗氧化的能力，但研究顯示，當(dāng)GSTP1基因上的第303位點堿基發(fā)生突變后(即A→G)，纈氨酸將取代異亮氨酸，使GSTP1酶活性降低，甚至喪失，進而導(dǎo)致化療藥物在體內(nèi)積聚，增加化療后多種毒副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險〔16，17〕。因此，臨床可依據(jù)檢測老年肺癌化療患者GSTP1A313G基因多態(tài)性，推測患者骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險，提高化療效果，改善患者預(yù)后。

合并肝損傷、腎損傷：研究指出，多數(shù)化療藥物主要經(jīng)肝臟代謝、腎臟排出。當(dāng)肝功能、腎功能受損時，影響化療藥物的代謝及排泄能力，導(dǎo)致化療藥物在機體內(nèi)蓄積，增加骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險〔18〕。故臨床在對老年肺癌患者化療過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者的肝、腎功能狀態(tài)，降低因肝、腎功能受損增加的化療藥物蓄積風(fēng)險，進而減少骨髓抑制情況發(fā)生。

綜上，老年肺癌患者化療后有較高風(fēng)險可發(fā)生骨髓抑制，可能受腫瘤分期(Ⅳ期)、GSTP1A313G基因多態(tài)性(AG型)、合并肝損傷、合并腎損傷等因素影響，臨床應(yīng)重視化療后的早期評估，針對有發(fā)生骨髓抑制高危因素的患者，應(yīng)及時采取合理干預(yù)，可能對降低骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險，促進良性預(yù)后有積極意義。