參芎葡萄糖注射液對(duì)不同階段急性缺血性腦卒中患者療效及安全性的影響※

● 張傳玲 陳 新 吳 暉 朱 美 張何源 黃安杰 許亞曄 王 芳 肖鵬程 林佳薇

急性缺血性腦卒中是由于多種原因?qū)е履X供血?jiǎng)用}閉塞、腦組織缺血缺氧、神經(jīng)功能受損的一類(lèi)疾病，其發(fā)病率、致殘率、致死率均高，是我國(guó)成年居民非傷死殘的首位病因，給患者、家庭及社會(huì)都造成巨大的負(fù)擔(dān)[1]。中醫(yī)藥活血化瘀治療穩(wěn)定有效[2-3]，但臨床發(fā)現(xiàn)該法對(duì)于不同階段的急性缺血性腦卒中的有效率與不良事件發(fā)生率有所不同。參芎葡萄糖注射液是由活血化瘀中藥提取物所制成的注射劑，在臨床上應(yīng)用廣泛[4-6]。本觀察選用參芎葡萄糖注射液對(duì)不同階段的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行活血化瘀治療，旨在研究療效及不良事件差異。為便于比較，本觀察僅選取中度腦卒中患者?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年7月至2020年6月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院的急性缺血性腦卒中患者120例，采用SAS 軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字，將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各60例，每組均包含30例急性早期（病程6～72 h）患者和30 例急性中期（病程3～7 d）患者。對(duì)照組中，急性早期組男16 例，女14 例，平均年齡（63.60±10.51）歲，卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分[7]為（10.90±4.07）分，吸煙史9 例，高血壓史7 例，糖尿病史6 例，心房顫動(dòng)史7 例；急性中期組男19 例，女11 例，平均年齡（64.07±11.03）歲，NIHSS 評(píng)分為（11.07±3.21）分，吸煙史11 例，高血壓史6 例，糖尿病史5 例，心房顫動(dòng)史5例。治療組中，急性早期組男17 例，女13 例，平均年齡（63.33±10.14）歲，NIHSS 評(píng)分為（11.13±3.15）分，吸煙史10例，高血壓史5例，糖尿病史4例，心房顫動(dòng)史7 例；急性中期組男18 例，女12 例，平均年齡（62.83±10.71）歲，NIHSS評(píng)分為（10.97±2.53）分，吸煙史8例，高血壓史5例，糖尿病史4例，心房顫動(dòng)史8例。治療組與對(duì)照組各期患者之間的一般情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]、《神經(jīng)病學(xué)》[9]關(guān)于急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1996 年國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[10]，并參照《中醫(yī)臨床病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]中關(guān)于中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)病情屬于中度的患者（NIHSS評(píng)分為5～15分）；(3)發(fā)病至開(kāi)始治療的時(shí)間（onset to needle time,ONT）處于6～72 h 或3～7 d；(4)年齡35～85歲；(5)患者及家屬自愿參加研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并顱內(nèi)出血者或其它系統(tǒng)出血（如消化道出血）者；(2)進(jìn)行Rt-PA靜脈溶栓或介入血管內(nèi)溶的患者；(3)行介入血管內(nèi)機(jī)械取栓或血管支架置入術(shù)的患者；(4)行頸動(dòng)脈狹窄內(nèi)膜斑塊切除術(shù)、旁路血管聯(lián)通等手術(shù)的患者；(5)心房顫動(dòng)致急性栓塞的患者；(6)伴有其它系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；(7)藥物過(guò)敏者；(8)嚴(yán)重認(rèn)知障礙、精神病或其他原因長(zhǎng)期臥床者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 嚴(yán)格按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》接受規(guī)范的基礎(chǔ)治療：密切監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼吸情況，酌情吸氧以維持血氧飽和度＞94%，積極控制血壓，穩(wěn)定血糖，抗血小板聚集，改善腦循環(huán)，神經(jīng)保護(hù)等治療，并做好護(hù)理與康復(fù)訓(xùn)練。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用參芎葡萄糖注射液（吉林通化天實(shí)制藥有限公司產(chǎn)品，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H52020703，生產(chǎn)批號(hào)為181003，規(guī)格為100 mL/瓶）靜脈輸注治療，200 mL/次，每日1次。

兩組均以2 w為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 神經(jīng)功能評(píng)估 治療前后分別進(jìn)行NIHSS評(píng)分、改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分[13-14]。

1.6.2 顱腦影像學(xué) 治療前后行顱腦MRI 檢查，評(píng)估梗死灶變化、腦水腫與腦組織受壓如中線移位等情況，以及是否轉(zhuǎn)化為腦出血等關(guān)鍵指標(biāo)。

1.6.3 不良事件 主要觀察神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，即新出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征，或原有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征加重。若出現(xiàn)該情況，需復(fù)查頭顱CT 或MRI 了解有無(wú)顱內(nèi)出血或新發(fā)腦梗死灶等情況。由于一般性不良事件如短暫皮疹、輕度胃腸道反應(yīng)等，一般無(wú)需特殊處理，故而不計(jì)入本觀察。

1.6.4 臨床療效 根據(jù)《中醫(yī)臨床病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]與《中國(guó)腦梗死急性期康復(fù)專(zhuān)家共識(shí)》[15]從神經(jīng)功能評(píng)分、影像學(xué)復(fù)查對(duì)比情況綜合制訂療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。(1)顯效：①治療后NIHSS 評(píng)分減少≥4 分，神經(jīng)功能障礙明顯改善，未出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙；②mRS評(píng)分減少≥1分；③復(fù)查MRI見(jiàn)梗死區(qū)結(jié)構(gòu)由模糊恢復(fù)變?yōu)榭杀孀R(shí)，水腫與占位效應(yīng)幾乎或徹底消失。(2)有效：①NIHSS 評(píng)分減少＜4 分，神經(jīng)功能障礙改善但不明顯，未出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙；②mRS評(píng)分無(wú)變化；③復(fù)查MRI見(jiàn)原梗塞灶“半暗帶”仍可辨識(shí)，腦水腫明顯消退，或雖仍有水腫但較前已有所改善。(3)無(wú)效：①治療后NIHSS評(píng)分無(wú)改變或增加，原有神經(jīng)功能障礙較前加重，或出現(xiàn)新的功能障礙；②mRS評(píng)分增加；③復(fù)查MRI見(jiàn)原有腦水腫程度較前加劇，或梗塞范圍擴(kuò)大甚至出血。注：總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)、百分比率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各期治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較治療前，兩組患者各期的NIHSS評(píng)分與mRS評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；治療后，兩組患者各期的NIHSS評(píng)分與mRS評(píng)分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中治療組的急性早期組和急性中期組均比同期對(duì)照組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩組患者的急性早期組與急性中期組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者各期臨床療效比較治療組中，急性早期組和急性中期組的總有效率分別為73.33%、76.66%；對(duì)照組中，急性早期組和急性中期組的總有效率分別為46.67%、43.33%。兩組患者的急性早期組與急性中期組療效比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，但治療組的急性早期組與急性中期組的療效均比同期對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者各期治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組患者各期治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與同期對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05

表2 兩組患者各期臨床療效比較［例（%）］

2.3 兩組患者各期不良事件發(fā)生率比較治療組中，急性早期組發(fā)生12例（頭痛8例，其中伴發(fā)噴射性嘔吐2例；原有的言語(yǔ)不清加重2例；原有的肢體無(wú)力與麻木加重2例），發(fā)生率為40.00%；急性中期組發(fā)生2 例（頭痛1 例；嘔吐1 例），發(fā)生率為6.67%。這些不良事件均經(jīng)影像學(xué)檢查排除繼發(fā)腦出血后，經(jīng)適當(dāng)?shù)拿撍碉B壓或?qū)ΠY治療，癥狀即減輕，不影響藥物療程的使用。治療組的急性早期組和急性中期組的不良事件發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)；對(duì)照組中無(wú)不良事件發(fā)生，與治療組的急性中期組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

3 討論

近年來(lái)，急性缺血性腦卒中后外科手術(shù)、血管內(nèi)介入治療發(fā)展很快。但是，由于許多腦卒中患者長(zhǎng)期患有高血壓、動(dòng)脈硬化性心臟病、糖尿病與糖尿病周?chē)窠?jīng)損害等基礎(chǔ)疾病，掩蓋了腦卒中發(fā)病之初的前驅(qū)癥狀，導(dǎo)致許多患者就診時(shí)已錯(cuò)過(guò)藥物溶栓的最佳窗口期；另一方面，也正是由于這些基礎(chǔ)疾病，很多患者無(wú)法耐受麻醉、外科手術(shù)與介入治療。因此，西醫(yī)常規(guī)基礎(chǔ)治療依然十分重要[16]，然而其效果卻仍不盡人意，而中醫(yī)藥在該病的治療上有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。許多臨床研究提示中醫(yī)藥治療腦卒中的機(jī)理可能是：有效擴(kuò)張血管、抗自由基、抑制組織炎癥反應(yīng)、促進(jìn)半暗帶血管修復(fù)、抗缺血再灌注損傷[17-19]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，急性缺血性腦卒中當(dāng)屬于“中風(fēng)”范疇。明代方賢《奇效良方》認(rèn)為“氣塞不通，血塞不流”是中風(fēng)發(fā)生的重要因素。明代樓英在《醫(yī)學(xué)綱目》中指出“中風(fēng)皆因脈道不利，氣血閉塞也”。清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》認(rèn)為：“中風(fēng)半身不遂，偏身麻木，是由氣虛血瘀而成?！庇纱丝梢?jiàn)，腦絡(luò)瘀阻是急性缺血性腦卒中的基本病機(jī)，當(dāng)以活血化瘀為其治療的基本大法，正如張錫純所曰：“治以化瘀之品,以化其腦中瘀血,而以宣通氣血暢達(dá)經(jīng)絡(luò)之藥佐之?！毖芯縖20]證實(shí)，化瘀法對(duì)抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，縮小腦梗死面積，修復(fù)受損海馬組織，腦梗死危險(xiǎn)因素的防治，改善腦梗死相關(guān)證候群，提高生存質(zhì)量，抑制相關(guān)基因表達(dá)等方面有一定的療效。

參芎葡萄糖注射液的主要成分為丹參素和鹽酸川芎嗪。丹參素為中藥丹參的有效成分，而鹽酸川芎嗪為中藥川芎的有效成分，因而參芎葡萄糖注射液具有活血化瘀的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究[21]表明：丹參素可有效抑制血小板釋放收縮血管物質(zhì)、促進(jìn)纖維蛋白溶解、降低血黏滯度而擴(kuò)張腦血管、增加血流量、改善微循環(huán)，并抑制自由基的產(chǎn)生而緩解腦缺血缺氧再灌注損傷；川芎嗪可有效抑制血小板聚集、降低血液黏度、增加血液流速、改善微循環(huán)，還可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載,加速血氧自由基的清除，因此常用于血管阻塞性疾病的治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]進(jìn)一步證實(shí)：參芎葡萄糖注射液能減輕缺血引起的腦細(xì)胞損傷、降低腦組織含水量及降低缺血腦組織丙二醛含量及提高乳酸脫氫酶活力從而實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)。因此參芎葡萄糖注射液對(duì)缺血的腦組織有保護(hù)作用，在臨床上應(yīng)用廣泛，也常常與依達(dá)拉奉、奧扎格雷等藥物聯(lián)合運(yùn)用以增強(qiáng)療效[23-25]。有研究[26]對(duì)全國(guó)19家三甲醫(yī)院的臨床用藥療程進(jìn)行分析表明，參芎葡萄糖注射液的療程多為10～14 d，故而本研究的療程設(shè)定為2 w。

本觀察發(fā)現(xiàn)，治療組在降低NIHSS 評(píng)分、mRS 評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組，療效高于對(duì)照組，提示聯(lián)合應(yīng)用參芎葡萄糖注射液優(yōu)于單純西醫(yī)治療。本研究中對(duì)照組未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，而治療組出現(xiàn)14 例神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。這些不良事件均經(jīng)影像學(xué)復(fù)查排除了病情自然進(jìn)展（新發(fā)腦梗死灶）的可能，故而考慮該情況可能與參芎葡萄糖注射液的使用有關(guān)。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)治療組的急性早期組的不良事件發(fā)生率顯著高于治療組的急性中期組，提示早于72 h開(kāi)始的活血化瘀治療可能是不良事件產(chǎn)生的主要原因。其機(jī)理可能為：腦卒中急性期，缺血的腦組織代謝異常并產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)與興奮性氨基酸、血腦屏障破壞并繼發(fā)腦水腫。如果在此階段運(yùn)用活血化瘀藥物，雖可改善局部血液循環(huán)、加速病損局部炎癥介質(zhì)等有害物的廓清，從而促進(jìn)修復(fù)并產(chǎn)生療效，但也正是由于血腦屏障已經(jīng)受損，此時(shí)擴(kuò)張血管可導(dǎo)致滲出增加、腦水腫加劇因而產(chǎn)生不良事件，其機(jī)理類(lèi)似于再灌注損傷[27]；缺血性腦卒中72 h后就進(jìn)入病理分期的軟化期[9]，病灶局部出現(xiàn)膠原增生，形成了類(lèi)似于血腦屏障的初步修復(fù)[28]，因此，72 h 后進(jìn)行活血化瘀擴(kuò)張血管治療不再加重滲出等損害，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率較低。

本觀察結(jié)果表明：①西藥改善循環(huán)治療臨床有效，但聯(lián)合參芎葡萄糖注射液可提高療效；②參芎葡萄糖注射液在缺血性腦卒中72 h以?xún)?nèi)開(kāi)始治療的不良事件較多，建議以3～7 d開(kāi)始治療為宜。