氯氮平在精神分裂癥患者中血藥濃度/劑量比的影響因素研究

陳英穎，孫賡冰，許德河，王美娟，林雪菜（臺州市第二人民醫(yī)院藥劑科，浙江 臺州 317200）

氯氮平是第二代抗精神病藥物，用于難治性精神分裂癥患者的治療。氯氮平僅有口服制劑，服用后約3.2 h（1 ～ 4 h）達(dá)血漿峰濃度，生物利用度個體差異較大，平均約50% ～ 60%，有肝臟首過效應(yīng)，半衰期12 ～16 h，蛋白結(jié)合率94%[1]。氯氮平的治療藥物濃度范圍在350 ～ 600 ng·mL-1，高于600 ng·mL-1時，患者將出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)[1-2]。氯氮平的血藥濃度個體差異很大，同一劑量下患者血藥濃度差異可達(dá)50倍[3]。本研究回顧性收集本院2019年住院精神分裂癥患者氯氮平的給藥劑量和血藥濃度數(shù)據(jù)，考察血藥濃度/劑量比（plasma concentration/dose ratio，C/D）的影響因素，為個體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過HIS系統(tǒng)獲取我院127例精神分裂癥患者的病歷資料，收集整理上述患者一般資料、氯氮平給藥劑量及聯(lián)合用藥等信息。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院患者，有良好用藥依從性；②初次服用氯氮平，給藥時間大于1周，調(diào)整用藥劑量后至少4 d（氯氮平半衰期12 ～ 16 h，血藥濃度經(jīng)4 ～ 5個半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)），清晨給藥前測定血藥濃度；③無其他影響穩(wěn)態(tài)血藥濃度的重大疾病，如嚴(yán)重肝腎疾病等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用氯氮平過量致藥物中毒；②所監(jiān)測濃度非穩(wěn)態(tài)谷濃度。

1.2 研究方法

查閱入組患者的醫(yī)囑和病歷，計算C/D值，使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，分別考察年齡、性別、N-去甲氯氮平/氯氮平濃度比、聯(lián)合用藥對氯氮平血藥濃度的影響。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用單因素方差分析對患者性別、年齡、N-去甲氯氮平/氯氮平濃度比及聯(lián)合用藥進(jìn)行檢驗，P＜ 0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本次研究共納入127例患者的220例次血藥濃度報告，其中男性59例（102例次），女性68例（118例次），年齡15 ～ 76歲，平均年齡（44.45±11.29）歲。氯氮平日劑量25 ～ 450 mg·d-1，平均日劑量（216.19±99.74）mg·d-1；氯氮平血藥濃度均值為（331.58±196.93）ng·mL-1，氯氮平C/D值0.32 ～ 6.92 ng·mL-1·mg-1·d-1，均值（1.69±0.99）ng·mL-1·mg-1·d-1。氯氮平血藥濃度范圍分布在30.89 ～ 964.73 ng·mL-1，其中134例次（60.91%）血藥濃度＜ 350 ng·mL-1；65例次（29.54%）血藥濃度在350 ～ 600 ng·mL-1；21例次（9.55%）血藥濃度＞ 600 ng·mL-1。見表1。

表1 氯氮平血藥濃度分布情況Tab 1 Distribution of plasma drug concentration in patiens with clozapine

2.2 性別對氯氮平C/D值的影響

所有樣本中，男性102例次，氯氮平C/D值為（1.45±0.95）ng·mL-1·mg-1·d-1；女性118例次，氯氮平C/D值為（1.90±0.99）ng·mL-1·mg-1·d-1。經(jīng)比較，男性組氯氮平C/D值低于女性組，兩組在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異（P＜ 0.01），即同樣的給藥劑量，女性患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度更大。見表2。

2.3 年齡對氯氮平C/D值的影響

所有樣本中，20歲以下患者與20 ～ 39歲患者、40 ～ 59歲患者比較具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.05）；20 ～ 39歲患者與各年齡段比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.05）；60歲及以上患者與20歲以下患者、20 ～ 39歲患者比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.05）。見表2。20歲及以上患者隨年齡增加，氯氮平C/D值增加，即同樣的給藥劑量，年齡越大，穩(wěn)態(tài)谷濃度越大。

2.4 N-去甲氯氮平/氯氮平濃度比對C/D值的影響

本研究中，N-去甲氯氮平/氯氮平濃度比值在＜0.45、0.45 ～ 0.79、＞ 0.79時對應(yīng)的氯氮平C/D值分別為（1.76±0.97）、（1.65±1.04）、（1.24±0.56）ng·mL-1·mg-1·d-1；三組氯氮平C/D值隨著N-去甲氯氮平/氯氮平濃度比的增加而減少，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

2.5 聯(lián)合用藥對C/D值的影響

所有樣本中，主要聯(lián)合用藥為利培酮（49例次）、喹硫平（27例次）、氯硝西泮（27例次）、丙戊酸（26例次）、奮乃靜（19例次）、阿立哌唑（19例次）、奧氮平（16例次）、勞拉西泮（16例次）、阿普唑侖（12例次）、帕利哌酮（11例次），其他聯(lián)用藥物包括苯海索、二甲雙胍、硝苯地平、美托洛爾等。如表3所示，將聯(lián)用較多的藥物與未聯(lián)用該藥物的樣本進(jìn)行比較，其中利培酮、帕利哌酮、奧氮平、阿立哌唑、奮乃靜、丙戊酸、氯硝西泮聯(lián)用組與未聯(lián)用組間均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜ 0.05），喹硫平、勞拉西泮、阿普唑侖聯(lián)用組與未聯(lián)用組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。其中聯(lián)用利培酮、帕利哌酮、奧氮平、丙戊酸和氯硝西泮使氯氮平C/D值降低，即聯(lián)用上述藥物將降低氯氮平血藥濃度；聯(lián)用阿立哌唑和奮乃靜使氯氮平C/D值增加，即聯(lián)用阿立哌唑和奮乃靜將增加氯氮平血藥濃度。

表3 聯(lián)合用藥對C/D值的影響Tab 3 The effect of combined medication on C/D value

3 討論

本研究考察了精神分裂癥患者的性別、年齡對氯氮平C/D值的影響。結(jié)果表明，女性精神分裂癥患者氯氮平C/D較男性患者高，這與多項研究結(jié)果一致[4-6]，原因可能與女性患者體表面積小、肝臟血流量少等因素有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)在60歲及以上患者氯氮平C/D高于60歲以下患者，原因可能與老年人藥代動力學(xué)特點相關(guān)，老年人肝血流量減少、肝粒體酶活性降低，使經(jīng)肝臟代謝藥物消除減慢；老年人腎血流量減少，腎小球濾過率下降，肌酐清除率降低，使腎臟清除率降低[7]。因此，老年患者服用氯氮平需注意用藥劑量，定期監(jiān)測血藥濃度，避免造成藥物蓄積。20歲以下患者C/D值顯著高于20 ～ 59歲患者，與60歲及以上患者相比無顯著性差異，但20歲以下患者病例數(shù)較少，結(jié)果需增加病例數(shù)進(jìn)一步探討。

藥代動力學(xué)研究表明，氯氮平在體內(nèi)的主要代謝途徑是去甲基化和N-位氧化，細(xì)胞色素氧化酶P450系統(tǒng)（CYP）是體內(nèi)催化氯氮平代謝的主要酶系，CYP1A2和CYP3A4參加了氯氮平去甲基代謝，其中CYP1A2起主要作用，而CYP3A4則參加了N-氧化氯氮平的反應(yīng)。其他可能參與氯氮平代謝的酶包括CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6[8-9]。本研究將N-去甲氯氮平/氯氮平濃度比分組比較，發(fā)現(xiàn)三組氯氮平C/D值隨著N-去甲氯氮平/氯氮平濃度比的增加而減少，但三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究還考察了聯(lián)合用藥對氯氮平C/D值的影響。其中聯(lián)用利培酮、帕利哌酮、奧氮平、丙戊酸和氯硝西泮，將降低氯氮平血藥濃度；聯(lián)用阿立哌唑和奮乃靜將增加氯氮平血藥濃度。藥物在體內(nèi)藥動學(xué)過程相對復(fù)雜，合并使用藥物可能會影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，降低藥物濃度影響藥物療效，或引起藥物體內(nèi)蓄積導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生[10-12]。

綜上所述，氯氮平血藥濃度個體差異大，患者性別、年齡、聯(lián)合用藥等均可影響其血藥濃度。建議臨床應(yīng)充分考慮上述因素，定期監(jiān)測氯氮平血藥濃度，實現(xiàn)個體化用藥。