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    利奈唑胺應(yīng)用于耐藥結(jié)核病治療的不良反應(yīng)分析

    2021-05-20 11:33:06楊少杰薛曉拉陳永芳任鵬飛鄭州市第六人民醫(yī)院藥學(xué)部河南鄭州450000鄭州市第六人民醫(yī)院耐藥結(jié)核病科河南鄭州450000
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)炎抗結(jié)核結(jié)核病

    楊少杰,薛曉拉,陳永芳,陳 裕,任鵬飛(.鄭州市第六人民醫(yī)院藥學(xué)部,河南 鄭州 450000;.鄭州市第六人民醫(yī)院耐藥結(jié)核病科,河南 鄭州 450000)

    利奈唑胺(linezolid,Lzd)具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌活性,2016年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將Lzd歸為C組藥物[1],首次將Lzd列入核心藥物,確立了Lzd在耐藥結(jié)核病治療中的地位和價(jià)值。2018年和2019年WHO相關(guān)指南均將Lzd歸為A組藥物,并強(qiáng)烈推薦納入較長(zhǎng)療程耐多藥結(jié)核病和利福平耐藥結(jié)核病的治療方案[2-3]。Lzd常見的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)有血小板減少、周圍神經(jīng)炎及視神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)等,但Lzd在抗結(jié)核治療的安全性方面尚缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究資料[4]。我院為河南省傳染病醫(yī)院,收治耐藥結(jié)核病患者較多,常有Lzd相關(guān)ADR發(fā)生,筆者對(duì)我院耐藥結(jié)核病患者應(yīng)用Lzd所致ADR的發(fā)生特點(diǎn)和規(guī)律進(jìn)行分析,以期為L(zhǎng)zd的臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 資料來(lái)源

    對(duì)2015年1月 - 2020年6月我院應(yīng)用含Lzd方案抗結(jié)核治療的534例耐藥結(jié)核病患者數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。收集應(yīng)用Lzd時(shí)發(fā)生的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[5]為“肯定”、“很可能”的ADR,剔除重復(fù)病例,共計(jì)納入89例患者發(fā)生108例次ADR。資料來(lái)源于通過(guò)河南省ADR管理平臺(tái)上報(bào)的ADR報(bào)告、臨床藥師查房過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的ADR、病歷中記錄的有關(guān)Lzd的ADR,以及相關(guān)隨訪資料。Lzd的品規(guī)包括利奈唑胺片600 mg×10片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)、利奈唑胺片600 mg×10片(輝瑞制藥有限公司)、利奈唑胺注射液300 mL∶600 mg(Fresenius Kabi Norge AS)、利奈唑胺葡萄糖注射液100 mL∶0.2 g(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)。

    1.2 研究方法

    利用Excel整理患者的年齡、性別、過(guò)敏史及既往ADR史、抗結(jié)核治療方案、用法用量、ADR發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn)、預(yù)后及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等信息,并依據(jù)相關(guān)文件[5]對(duì)ADR嚴(yán)重程度進(jìn)行判定,對(duì)上述信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

    2 結(jié)果

    2.1 患者年齡與性別

    應(yīng)用含Lzd方案的534例患者,89例出現(xiàn)Lzd相關(guān)ADR,發(fā)生率為16.67%。89例患者中,男性65例(73.03%),女性24例(26.97%),性別比為2.71∶1,中位年齡為45.0(16.0 ~ 77.0)歲,19 ~ 59歲之間70例(78.65%)。詳見表1。

    表1 發(fā)生ADR患者的年齡和性別分布Tab 1 Age and gender distribution of patients with ADR

    2.2 患者過(guò)敏史及既往ADR史

    89例患者中,5例有過(guò)敏史(其中4例對(duì)青霉素過(guò)敏,1例對(duì)磺胺類過(guò)敏),76例無(wú)過(guò)敏史,8例不詳。16例有既往ADR史,38例無(wú)既往ADR史,35例不詳。

    2.3 Lzd用藥情況及抗結(jié)核治療方案

    89例患者中,75例Lzd起始劑量為600 mg,bid(63例首次入院治療時(shí)為靜脈滴注,出院后及再次入院為口服,12例為全程口服),14例為600 mg,qd(9例首次入院治療時(shí)為靜脈滴注,出院后及再次入院為口服,5例為全程口服)。視結(jié)核分枝桿菌耐藥情況聯(lián)合應(yīng)用其它抗結(jié)核藥物,其中四藥聯(lián)合者為1例,五藥聯(lián)合者為41例,六藥聯(lián)合者為45例,七藥聯(lián)合者為2例。

    2.4 ADR表現(xiàn)

    起始劑量為600 mg,qd和600 mg,bid兩組的ADR分別為23例次(21.30%)和85例次(78.70%)。Lzd所致ADR主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件等。詳見表2。

    表2 不同起始劑量下ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 The systems/organs involved in ADR and clinical manifestations in patients with different starting doses

    2.5 ADR發(fā)生時(shí)間

    108例次ADR中,ADR發(fā)生時(shí)間最短為用藥后20 min(ADR表現(xiàn)為嘔吐),最長(zhǎng)為用藥后12個(gè)月以后(ADR表現(xiàn)為周圍神經(jīng)炎)。詳見表3。

    表3 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Occurrence time distribution of ADR

    2.6 ADR類型、處置與轉(zhuǎn)歸

    在108例次ADR中,關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”的有29例次(26.85%),評(píng)價(jià)為“很可能”的有79例次(73.15%)。嚴(yán)重的ADR 44例次(40.74%),一般的ADR 64例次(59.26%)。無(wú)患者因ADR死亡。

    44例次嚴(yán)重的ADR中,9例次視神經(jīng)炎患者,停藥后經(jīng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療后,7例次視力逐漸恢復(fù),2例次未見好轉(zhuǎn);32例次血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中,14例次未停藥,18例次停藥,給予藥物治療或/和輸注新鮮血漿治療后好轉(zhuǎn),經(jīng)12 d(5 ~ 21 d)均恢復(fù)正常;2例次嚴(yán)重肝損傷患者經(jīng)保肝降酶治療5周后,肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常,未再使用Lzd;1例次乳酸酸中毒患者停用Lzd后,血乳酸值、pH值、HCO3-逐漸好轉(zhuǎn),于停藥5 d后,各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常,未再應(yīng)用Lzd。

    64例次一般的ADR中,16例次停用Lzd,癥狀好轉(zhuǎn);3例次失眠均未停用Lzd,給予鎮(zhèn)靜催眠藥物治療后癥狀改善;35例次周圍神經(jīng)炎及1例次味覺改變均未停藥,給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)對(duì)癥治療,10例次周圍神經(jīng)炎患者于10(5 ~ 16)個(gè)月后癥狀好轉(zhuǎn),余未見到好轉(zhuǎn);9例次惡心、嘔吐,給予止吐治療后緩解,繼續(xù)使用該藥。

    3 討論

    3.1 ADR與患者年齡、性別的關(guān)系

    本研究中,Lzd所致ADR在19 ~ 59歲的中青年發(fā)生率較高,共計(jì)70例(78.65%),與我國(guó)結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的流行特點(diǎn)相符[6-7]。有研究[8-9]顯示,Lzd所致ADR的男女性別比為(2 ~ 2.69)∶1,與本研究結(jié)果一致。

    3.2 ADR與發(fā)生時(shí)間

    本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用Lzd前6個(gè)月發(fā)生ADR所占比例較大,且Lzd所致惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)多在給藥后24 h內(nèi)出現(xiàn),血液系統(tǒng)不良反應(yīng)多在給藥后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn),周圍神經(jīng)炎多在1 ~ 6個(gè)月出現(xiàn),視神經(jīng)炎多在2 ~ 10個(gè)月出現(xiàn),提示臨床應(yīng)用Lzd時(shí),在用藥前6個(gè)月應(yīng)警惕ADR的發(fā)生。早期應(yīng)關(guān)注患者的胃腸道反應(yīng),監(jiān)測(cè)患者是否有惡心嘔吐、胃部不適、腹痛等癥狀,一旦發(fā)生,應(yīng)對(duì)癥處理,輕中度可不必停藥,重度可短時(shí)停藥或減少藥物用量[10]。用藥的第1個(gè)月應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī),每周1次,1個(gè)月之后可每2周一次。長(zhǎng)期使用應(yīng)關(guān)注周圍神經(jīng)炎的發(fā)生,并每月進(jìn)行視力檢查,出現(xiàn)異常情況及時(shí)處理。

    3.3 嚴(yán)重ADR的臨床表現(xiàn)

    3.3.1 視神經(jīng)炎 Lzd導(dǎo)致視神經(jīng)炎的機(jī)制尚不明確,多項(xiàng)研究[11-12]認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制與線粒體功能障礙有關(guān)。由于細(xì)菌核糖體與線粒體核糖體相似,Lzd在抑制細(xì)菌蛋白合成的同時(shí)也可能抑制人類線粒體蛋白合成,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能的異常[13]。視神經(jīng)對(duì)線粒體依賴性較強(qiáng),因而易受到線粒體損傷的影響[14],繼而產(chǎn)生視神經(jīng)炎的一系列癥狀。Lzd所致視神經(jīng)炎可表現(xiàn)為嚴(yán)重的雙側(cè)視力喪失[12],我院耐藥結(jié)核病患者應(yīng)用Lzd所致的12例次視神經(jīng)炎中,9例次因嚴(yán)重的視力下降或進(jìn)行性的視力下降而停藥,這提示長(zhǎng)期使用Lzd時(shí),應(yīng)注意視力檢查并關(guān)注視力變化,警惕視神經(jīng)炎的發(fā)生,一旦發(fā)生,應(yīng)立即停藥或減量,轉(zhuǎn)診眼科進(jìn)行專業(yè)治療,防止失明等嚴(yán)重后果的發(fā)生。

    3.3.2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) Lzd導(dǎo)致血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制尚未完全闡明,有研究[15]提示可能與可逆的骨髓抑制有關(guān),也有研究[16]支持與免疫介導(dǎo)的血小板破壞和紅細(xì)胞生成抑制有關(guān)。多項(xiàng)研究[17-18]表明,Lzd的血藥濃度與血液毒性存在相關(guān)性,Lzd相關(guān)性白細(xì)胞減少與用藥療程顯著相關(guān)。建議臨床在使用Lzd時(shí)應(yīng)加強(qiáng)血常規(guī)監(jiān)測(cè)并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。本研究中的32例次血液系統(tǒng)不良反應(yīng),均符合嚴(yán)重ADR的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),但14例次未停藥,是符合相關(guān)指南[10]推薦:若血細(xì)胞下降程度較輕,可暫不停藥,需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞變化,若發(fā)生血細(xì)胞持續(xù)下降等嚴(yán)重ADR,則需停用Lzd等可疑藥物。本研究發(fā)現(xiàn),Lzd所致血液系統(tǒng)不良反應(yīng),停藥后均可恢復(fù),但血小板降幅大、進(jìn)展快的嚴(yán)重ADR因其損害重、恢復(fù)慢應(yīng)受到關(guān)注,這與文獻(xiàn)[19]報(bào)道結(jié)果一致。

    3.3.3 肝損傷 Lzd肝損傷的發(fā)生頻率目前仍不統(tǒng)一,Lzd藥品說(shuō)明書中“不良反應(yīng)”項(xiàng)下提示,肝膽異常中“AST、ALT或堿性磷酸酶升高”為常見,“總膽紅素升高”為少見,專家共識(shí)認(rèn)為L(zhǎng)zd肝損傷的發(fā)生頻率為極低[20]或少見[4],其機(jī)制迄今也尚未充分闡明。我院耐藥結(jié)核病患者應(yīng)用Lzd所致的3例次肝損傷,關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)均為“肯定”,RUCAM因果關(guān)系評(píng)價(jià)均>8分[20],2例次嚴(yán)重肝損傷均為用藥后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)急劇升高至> 10倍正常值上限,最嚴(yán)重的1例次ADR中,ALT升高至1083 U·L-1,AST升高至854 U·L-1,總膽紅素升高至44.42 μmol·L-1。停用所有抗結(jié)核藥后,予以輔助治療和血液透析,各項(xiàng)指標(biāo)均下降,再次應(yīng)用Lzd,2 d后ALT、AST再次升高,再次停藥5周后,肝功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。長(zhǎng)時(shí)間使用Lzd(> 14 d)會(huì)增加肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)[21],國(guó)內(nèi)外均有Lzd導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的報(bào)道[22-23],從本研究的3例次肝損傷中可以看出,Lzd導(dǎo)致的肝損傷進(jìn)展較快且均較嚴(yán)重,可能的原因是應(yīng)用Lzd時(shí)間長(zhǎng),且抗結(jié)核治療往往是多種藥物聯(lián)合應(yīng)用,其肝損傷的嚴(yán)重程度增加。耐藥結(jié)核病治療療程長(zhǎng),方案中如果包含Lzd,應(yīng)盡量減少可致肝損傷的藥物聯(lián)合應(yīng)用,降低重度肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并定期監(jiān)測(cè)肝功能,對(duì)有藥物性肝損傷高危因素的患者,可預(yù)防性使用保肝藥物[20,22]。

    綜上,目前仍無(wú)確切證據(jù)表明藥物可有效預(yù)防Lzd等抗結(jié)核藥物ADR,因此正確判斷并及時(shí)處理ADR對(duì)耐藥結(jié)核病患者的順利治療有積極的意義。臨床藥師應(yīng)熟悉Lzd的不良反應(yīng),準(zhǔn)確掌握處理方法和停藥指征,注意掌握對(duì)癥治療藥物的用藥時(shí)間,對(duì)患者進(jìn)行Lzd的ADR和注意事項(xiàng)的宣教,避免與類腎上腺素能藥物和5-羥色胺類制劑合用,并需警惕嚴(yán)重肝損傷、視神經(jīng)炎等嚴(yán)重ADR的發(fā)生,出現(xiàn)ADR后應(yīng)積極處理。

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