基于美國疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)的新型冠狀病毒肺炎疫苗相關(guān)不良事件報(bào)告分析

張 博，郭代紅，郭海麗，李伯妍，王嘉熙,，劉思源，于承暄，朱 雨，孔祥豪,（1.解放軍醫(yī)學(xué)院，北京10085；.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 10085；.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是近百年來人類遭遇的影響范圍最廣的全球性大流行病，嚴(yán)重威脅人類生命安全和健康[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，截至2021年2月28日，全球COVID-19累計(jì)確診病例數(shù)超1.13億，其中死亡病例數(shù)超252萬[2]。疫苗接種作為防控傳染病最經(jīng)濟(jì)、最有效的手段[3-4]，被認(rèn)為是解決或者控制COVID-19進(jìn)一步傳播及暴發(fā)的有力措施[5-8]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，迄今全球已接種了超1.28億劑次COVID-19疫苗[9]。隨著接種劑次的不斷攀升，疫苗相關(guān)不良事件也越來越多。美國疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS）[10]由美國疾病控制預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）與食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）共同構(gòu)建，其數(shù)據(jù)庫中有大量疫苗相關(guān)不良事件的原始數(shù)據(jù)，可隨時(shí)從官方網(wǎng)站無條件獲取（下載時(shí)輸入網(wǎng)站隨機(jī)生成的驗(yàn)證碼即可），目前未見國內(nèi)有基于VAERS數(shù)據(jù)庫的COVID-19疫苗相關(guān)研究。本研究調(diào)取VAERS數(shù)據(jù)庫中COVID-19疫苗相關(guān)不良事件的數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期了解其發(fā)生情況和特點(diǎn)，為后續(xù)預(yù)防接種及科學(xué)研究提供參考[11-14]。

1 資料與方法

1.1 資料來源

截至2021年2月28日，美國FDA發(fā)布緊急使用授權(quán)的COVID-19疫苗共有兩種，生產(chǎn)廠家分別為輝瑞[15]和莫德納[16]，均于2020年12月取得緊急使用授權(quán)。本研究涉及的兩種疫苗相關(guān)原始數(shù)據(jù)提取自VAERS數(shù)據(jù)庫，時(shí)間為2020年1月1日 - 2021年2月26日；所有數(shù)據(jù)包括3個(gè)子集，分別是報(bào)告數(shù)據(jù)（VAERS DATA）、癥狀數(shù)據(jù)（VAERS SYMPTOMS）和疫苗數(shù)據(jù)（VAERS VAX），三者均由唯一編碼（VAERS_ID）鏈接；相關(guān)癥狀均采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選術(shù)語（preferred terms，PT）描述；將致受種者死亡、危及生命、住院、住院時(shí)間延長、殘疾定義為嚴(yán)重不良事件。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入接種類別為COVID-19疫苗且受種者性別、年齡、疫苗生產(chǎn)廠家、不良事件臨床癥狀等信息齊全的報(bào)告。由于輝瑞和莫德納的COVID-19疫苗均須2劑次接種[17-18]，且接種年齡起點(diǎn)分別為16歲[17]和18歲[18]，故排除接種劑次在3次及以上和年齡不符合要求的報(bào)告。最終納入18 184例COVID-19疫苗相關(guān)不良事件報(bào)告。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用Excel 2019和R軟件等對資料數(shù)據(jù)進(jìn)行整理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比和相對比描述，組間對比采用χ2檢驗(yàn)，以P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究依據(jù)是否有嚴(yán)重不良事件將報(bào)告分為一般報(bào)告和嚴(yán)重報(bào)告，并以此分組統(tǒng)計(jì)。由于同一例報(bào)告可能涉及多種嚴(yán)重不良事件或多個(gè)臨床癥狀，故統(tǒng)計(jì)結(jié)果中嚴(yán)重不良事件或臨床癥狀的例次數(shù)大于報(bào)告例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 受種者概況

18 184例報(bào)告中，嚴(yán)重報(bào)告3521例（19.36%）。其中男性4267例（23.47%），女性13 917例（76.53%），詳見表1。男女受種者在一般和嚴(yán)重報(bào)告中的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 805.23，P＜ 0.001）。年齡方面，一般報(bào)告中18 ～ 64歲的受種者最多，為13 564例（92.51%）；嚴(yán)重報(bào)告中65歲及以上的受種者最多，為1809例（51.38%），詳見表2。上述兩個(gè)年齡段受種者在一般和嚴(yán)重報(bào)告中的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4 081.59，P＜ 0.001）。

表1 18 184例不良事件報(bào)告性別分布Tab 1 Gender distribution of 18 184 adverse event reports

表2 18 184例不良事件報(bào)告年齡分布Tab 2 Age distribution of 18 184 adverse event reports

2.2 不良事件概況

接種劑次方面，14 194例（78.06%）不良事件發(fā)生于第1劑次接種后，第2劑次接種后有1383例（7.60%）不良事件發(fā)生，詳見表3。第1劑次和第2劑次接種在一般和嚴(yán)重報(bào)告中的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1 155.22，P＜ 0.001）。

表3 18 184例不良事件報(bào)告接種劑次分布Tab 3 Dose series distribution of 18 184 adverse event reports

發(fā)生時(shí)間方面，13 675例（75.20%）不良事件發(fā)生在接種后2 d內(nèi)，其中接種當(dāng)天9396例（51.67%），接種后第1天4279例（23.53%）；2 d及以上4068例（22.37%），詳見表4。發(fā)生于上述三個(gè)時(shí)間段的不良事件之一般和嚴(yán)重報(bào)告構(gòu)成比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1 179.53，P＜ 0.001）。

表4 18 184例不良事件報(bào)告發(fā)生時(shí)間分布Tab 4 Occurrence time distribution of 18 184 adverse event reports

18 184例不良事件報(bào)告共涉及3092種（89 694例次）臨床癥狀，排名前10位的癥狀主要為頭痛、疲勞、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疼痛等，詳見表5。

表5 89 694例次癥狀排名前10位分布Tab 5 Top 10 symptoms distribution of 89 694 cases

2.3 嚴(yán)重及死亡報(bào)告概況

3521例嚴(yán)重報(bào)告共涉及4284例次嚴(yán)重不良事件，其中，住院2230例次（52.06%），死亡916例次（21.38%），危及生命737例次（17.20%），殘疾401例次（9.36%），無住院時(shí)間延長者。

916例死亡報(bào)告中，767例（83.73%）受種者年齡在65歲及以上；631例（68.89%）發(fā)生于第1劑次接種后；650例（70.96%）發(fā)生于接種后2周之內(nèi)，詳見表6。

表6 916例死亡報(bào)告相關(guān)信息Tab 6 Relevant information of 916 death reports

3 討論

3.1 受種者個(gè)體因素分析

本研究中，女性受種者與男性受種者的相對比為3.26∶1。這可能與女性受種者基數(shù)多于男性有關(guān)，也可能與女性較男性上報(bào)不良事件的意識(shí)更強(qiáng)有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步研究。既往有研究[12,19]報(bào)道其他疫苗相關(guān)不良事件中男性構(gòu)成比低于女性，但邢凱等[20]在COVID-19疫苗有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中未發(fā)現(xiàn)性別差異對安全性的影響。

納入的18 184例報(bào)告中，65歲及以上的受種者在一般報(bào)告和所有報(bào)告中的構(gòu)成比為7.46%和15.97%，但在嚴(yán)重報(bào)告和死亡報(bào)告中的構(gòu)成比為51.38%和83.73%。這可能與老年人機(jī)體功能衰退有關(guān)，且該人群多伴有基礎(chǔ)疾病，日?？赡芊枚喾N藥物，無法排除自身疾病及合并用藥對疫苗安全性的影響，故應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老年受種者。此外，挪威藥品管理局通報(bào)的23例接種COVID-19疫苗后死亡的報(bào)告均為老年人，但死亡事件與疫苗接種的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步評(píng)估[21]。

3.2 接種劑次及臨床癥狀分析

Jackson等[22]有關(guān)莫德納COVID-19疫苗的研究發(fā)現(xiàn)，第2劑次接種后不良事件的發(fā)生往往更加頻繁和嚴(yán)重，而本研究結(jié)果顯示，78.06%的不良事件發(fā)生在第1劑次接種之后。出現(xiàn)此種差異可能是由于受種者初次接種時(shí)更關(guān)注機(jī)體的不良感受，稍有不適即上報(bào)；而第2劑次接種后如若出現(xiàn)與初次相似的狀況便可能選擇不上報(bào)或觀察數(shù)日后再上報(bào)。這也提示被動(dòng)監(jiān)測存在漏報(bào)、遲報(bào)等局限性[23-24]。

本研究統(tǒng)計(jì)的排名前10位臨床癥狀與輝瑞和莫德納兩個(gè)廠家COVID-19疫苗的上市前研究結(jié)果基本一致[17-18]，多屬常見的接種不良反應(yīng)[4,25]。但臨床試驗(yàn)樣本量相對較小，人群代表性有限，很難監(jiān)測到罕見的、長期的不良反應(yīng)[23,26]，而被動(dòng)監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)低發(fā)生率的不良反應(yīng)，因此，其產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)[27]對于疫苗安全性評(píng)價(jià)及其上市后監(jiān)管都十分重要。

3.3 預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測

2019年12月1日起施行的《中華人民共和國疫苗管理法》明確國家加強(qiáng)預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測。美國CDC在此次COVID-19疫苗緊急授權(quán)使用后采取的安全性監(jiān)測措施值得學(xué)習(xí)借鑒。例如，美國CDC發(fā)布了一款基于智能手機(jī)的應(yīng)用程序V-safe[28]，讓受種者更加方便快捷地上報(bào)不良事件，而工作人員亦可利用V-safe對受種者進(jìn)行回訪，從而獲得更多疫苗安全性相關(guān)的信息。

雖然被動(dòng)監(jiān)測結(jié)果僅提示不良事件發(fā)生于疫苗接種之后，無法計(jì)算發(fā)病率、無法獲得精準(zhǔn)的因果關(guān)系[23-24]；但預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測可使公眾對于疫苗接種的潛在風(fēng)險(xiǎn)有更全面的認(rèn)知，有助于減少疫苗猶豫[29]，從而提高接種率，最終有效控制COVID-19疫情。