腎移植受者發(fā)生移植后糖尿病的危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測模型的構(gòu)建

陳榮鑫 賴興強(qiáng) 張磊 方佳麗 徐海林 劉路浩 張鵬 吳佳林 曹米布 馬俊杰 陳正

移植后糖尿?。╬ost transplantation diabetes mellitus，PTDM）是腎移植受者術(shù)后發(fā)生的一種以持續(xù)血糖升高為主的嚴(yán)重代謝性疾病，不但增加了血管及微血管病變所致的心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且會(huì)導(dǎo)致感染率增加，對(duì)移植物和受者的存活都存在不良影響[1-4]。綜合文獻(xiàn)薈萃分析，PTDM的年發(fā)生率為4%～25%，最常發(fā)生在移植術(shù)后的最初幾個(gè)月，通常在第1年內(nèi)[2,5-6]。據(jù)報(bào)道，腎移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、肥胖、種族、糖尿病家族史、高脂飲食、供者類型、急性排斥反應(yīng)、巨細(xì)胞病毒和丙型肝炎病毒感染、糖皮質(zhì)激素的使用以及免疫抑制劑類型等[2,7-10]。為防止PTDM并發(fā)癥所帶來的不良影響，對(duì)其進(jìn)行早期識(shí)別有著重要的臨床意義。經(jīng)筆者查閱文獻(xiàn)資料，目前尚未建立PTDM早期預(yù)測模型及其相關(guān)的智能軟件。筆者研究團(tuán)隊(duì)開展了此項(xiàng)目開發(fā)探索研究，旨在為PTDM預(yù)測提供可行的理論依據(jù)和臨床實(shí)踐參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析于2015年1月至2019年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院器官移植科行同種異體腎移植的915例受者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次行同種異體腎移植術(shù)；（2）符合本研究PTDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）隨訪時(shí)間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）同種異體腎移植術(shù)次數(shù)≥2次；（3）同種異體胰腎聯(lián)合移植術(shù)；（4）術(shù)前檢查不在我院執(zhí)行、術(shù)前檢查資料缺乏或不完整；（5）術(shù)前已確診為糖尿病；（6）術(shù)前已在服用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素＞3個(gè)月；（7）隨訪時(shí)間＜1年；（8）同種異體腎移植術(shù)后1年內(nèi)移植腎失功；（9）同種異體腎移植術(shù)后1年內(nèi)死亡。

參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[11]，根據(jù)有否發(fā)生PTDM，將受者分為PTDM組（78例）和非PTDM組（837例），PTDM組中，男54例，女24例，年齡46（37，54）歲，原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎66例，IgA腎病3例，多囊腎5例，其他4例；非PTDM組中，男541例，女296例，年齡40（32，49）歲，原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎632例，IgA腎病100例，多囊腎41例，其他64例。兩組受者性別、原發(fā)病等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05）。PTDM組受者高齡、有糖尿病家族史者比例均高于非PTDM組（均為P＜0.05）。

1.2 免疫抑制方案

采用多克隆抗體或單克隆抗體誘導(dǎo)治療。術(shù)前常規(guī)應(yīng)用甲潑尼龍（250～500 mg）靜脈滴注。術(shù)后第1、2、3日繼續(xù)使用甲潑尼龍，分別用500、250、250 mg靜脈滴注?；A(chǔ)免疫抑制方案為口服環(huán)孢素[3～5 mg/（kg·d）]或他克莫司 [0.05～0.10 mg/（kg·d）]+嗎替麥考酚酯（1.0～1.5 g/d）或麥考酚鈉（720～1 080 mg/d）或咪唑立賓 [3～4 mg/（kg·d）]，并根據(jù)環(huán)孢素或他克莫司血藥濃度調(diào)整用量；甲潑尼龍?jiān)谛g(shù)后第4日開始改為口服30 mg/d，每7 d減量5 mg，減至10 mg或5 mg維持服用。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

受者術(shù)前無糖尿病或術(shù)前口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h血 糖 7.8～11.1 mmol/L，存在糖耐量減低但未達(dá)到診斷糖尿病標(biāo)準(zhǔn)者，移植術(shù)后持續(xù)出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，并符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》對(duì)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：（1）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（2）存在糖尿病癥狀，且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；（3）OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L。滿足上述3項(xiàng)中的任何1項(xiàng)可即診斷為糖尿病。

1.4 研究內(nèi)容

收集受者的主要指標(biāo)，對(duì)腎移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素和多因素分析；建立PTDM預(yù)測模型并評(píng)價(jià)其預(yù)測價(jià)值。

主要指標(biāo)包括：（1）基本資料，年齡、性別、糖尿病家族史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、有否透析、原發(fā)病、供腎類型、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）（他克莫司、環(huán)孢素）類型、抗增殖類藥物（嗎替麥考酚酯、麥考酚酸、咪唑立賓）類型等指標(biāo)；（2）生化指標(biāo)，術(shù)前空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、空腹 C 肽、餐后1 h和2 h C肽、糖化血紅蛋白、白蛋白、甘油三酯、總膽固醇。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0及Medcalc 19.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。分析腎移植術(shù)后發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素二元logistic回歸分析。采用Forward LR法得出可用于模型擬合的變量并構(gòu)建logistic回歸模型，對(duì)模型系數(shù)進(jìn)行Omnibus檢驗(yàn)，并用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)其預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植受者發(fā)生PTDM危險(xiǎn)因素的單因素分析

單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡[比值比（odds ratio，OR）1.041，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.020～1.061]、糖尿病家族史（OR9.169，95%CI5.540～15.174）、BMI（OR1.153，95%CI1.083～1.229）、CNI類型（OR2.455，95%CI1.242～4.852）、術(shù)前餐后2 h血糖（OR1.186，95%CI1.090～1.290）、術(shù)前糖化血紅蛋白（OR2.198，95%CI1.596～3.027）是腎移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素（均為P＜0.05，表 1）。

表1 腎移植受者發(fā)生PTDM危險(xiǎn)因素的單因素分析Table Univariate analysis of risk factors of the occurrence of PTDM in renal transplant recipients

2.2 腎移植受者發(fā)生PTDM危險(xiǎn)因素的多因素分析

將上述單因素logistic回歸分析中P＜0.05的變量，即年齡、糖尿病家族史、BMI、CNI類型、術(shù)前餐后2 h血糖、術(shù)前糖化血紅蛋白6項(xiàng)指標(biāo)納入多因素二元logistic回歸模型中進(jìn)行分析，結(jié)果表明糖尿病家族史（OR9.016，95%CI5.317～15.288）、BMI（OR1.115，95%CI1.038～1.198）、術(shù)前餐后2 h血糖（OR1.163，95%CI1.051～1.285）、術(shù)前糖化血紅蛋白（OR1.661，95%CI1.157～2.385）是腎移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均為P＜0.05，表2）。

表 2 腎移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors of the occurrence of PTDM in renal transplant recipients

基于以上的結(jié)論，選擇糖尿病家族史、BMI、術(shù)前餐后2 h血糖、術(shù)前糖化血紅蛋白這4個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)腎移植受者發(fā)生PTDM進(jìn)行預(yù)測，logistic回歸分析顯示預(yù)測的準(zhǔn)確率為91.5%，提示將上述4個(gè)危險(xiǎn)因素納入預(yù)測模型準(zhǔn)確率較好。

2.3 腎移植受者發(fā)生PTDM預(yù)測模型的建立及其預(yù)測價(jià)值

根據(jù)二元logistic回歸分析結(jié)果，將糖尿病家族史、BMI、術(shù)前餐后2 h血糖、術(shù)前糖化血紅蛋白納入預(yù)測模型，logit（P）=2.199×糖尿病家族史（有=1，無=0）+0.109×BMI+0.151×餐后2 h血糖（mmol/L）+0.508×糖化血紅蛋白（%）-9.123。模型系數(shù)的全局性O(shè)mnibus檢驗(yàn)（χ2=104.082，P＜0.001）提示該模型預(yù)測診斷準(zhǔn)確性較佳。

ROC曲線結(jié)果顯示，聯(lián)合4種預(yù)測因子預(yù)測腎移植受者發(fā)生PTDM的曲線下面積（area under the curve，AUC）可達(dá)最高，為 0.830（95%CI0.786～0.873），界值為0.0608，靈敏度為0.821、特異度為0.700、約登指數(shù)為0.521（P＜0.05），表明聯(lián)合應(yīng)用4種預(yù)測因子對(duì)于PTDM的預(yù)測價(jià)值較高（圖1）。

圖1 聯(lián)合預(yù)測因子對(duì)于腎移植受者發(fā)生PTDM的預(yù)測價(jià)值Figure 1 The predictive value of combined predictors for the occurrence of PTDM in renal transplant recipients

3 討 論

PTDM近年來已被認(rèn)為是影響受者長期生存的第二大因素，僅次于排斥反應(yīng)[12-14]。因此提前預(yù)測PTDM，并及早采取有效干預(yù)措施有著非常重要的意義。本研究結(jié)果顯示，糖尿病家族史是腎移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Shi等[15]和Xu等[16]的研究結(jié)果一致。故腎移植術(shù)前應(yīng)詳細(xì)詢問受者的病史及家族史，對(duì)于有糖尿病家族史的受者，術(shù)前應(yīng)宣教糖尿病相關(guān)知識(shí)，使其及早認(rèn)識(shí)PTDM并做好相關(guān)應(yīng)對(duì)措施。

肥胖可能使機(jī)體產(chǎn)生慢性炎癥，刺激胰島β細(xì)胞，誘導(dǎo)其產(chǎn)生胰島素抵抗，葡萄糖清除減慢，導(dǎo)致血糖升高，從而發(fā)生PTDM[17-19]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，BMI較高與腎移植受者PTDM發(fā)生相關(guān)[11,20-23]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，BMI是腎移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故臨床上應(yīng)指導(dǎo)腎移植受者術(shù)前及術(shù)后采用正確的生活方式，合理飲食（優(yōu)質(zhì)蛋白、低碳水合物）、按時(shí)作息、規(guī)律適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。

我中心前期研究發(fā)現(xiàn)OGTT中的餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L時(shí)可有效預(yù)測PTDM的發(fā)生[21]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前餐后2 h血糖是腎移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。美國糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）的研究表明，大部分患者在發(fā)生糖尿病之前會(huì)經(jīng)過糖耐量異常的階段，存在糖耐量異常的患者可被視為潛在的糖尿病患者[24-26]。因此，術(shù)前、術(shù)后定期行OGTT檢測空腹、餐后1 h及餐后2 h血糖對(duì)識(shí)別腎移植受者是否可能發(fā)生PTDM具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白亦是腎移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。前期一項(xiàng)研究表明，隨著糖化血紅蛋白水平升高，腎移植受者術(shù)后PTDM的發(fā)生率也升高。糖化血紅蛋白與糖尿病患者發(fā)生微血管病變（如腎臟、眼部血管病變等）及大血管病變（如心腦血管、肢體血管病變等）密切相關(guān)，已作為判斷糖尿病的重要指標(biāo)之一[27-31]。因此，術(shù)前監(jiān)測糖化血紅蛋白水平具有重要臨床意義。

正常成人發(fā)生2型糖尿病的危險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒、種族、性別、年齡、糖尿病家族史、高血壓史、膳食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)量、腰臀比、BMI、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、C-反應(yīng)蛋白等[32-38]。上述危險(xiǎn)因素構(gòu)成了不同的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型和評(píng)分工具，如《2017年糖尿病防治指南》風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表、我國臺(tái)灣地區(qū)人群糖尿病評(píng)分工具、北京人群糖尿病評(píng)分工具、上海/北京人群糖尿病評(píng)分工具、韓國人群糖尿病評(píng)分工具、日本人群糖尿病評(píng)分工具、弗拉明漢糖尿病評(píng)分工具等[11,33]。上述評(píng)分工具中發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素不盡相同，但對(duì)比發(fā)現(xiàn)共同的危險(xiǎn)因素包括糖尿病家族史、BMI、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白，與本研究中腎移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素相同，說明不同個(gè)體及不同疾病狀態(tài)下發(fā)生2型糖尿病與這4個(gè)危險(xiǎn)因素均密切相關(guān)。

目前，國內(nèi)外相關(guān)研究主要聚焦于腎移植受者發(fā)生PTDM的危險(xiǎn)因素[39-42]。而本研究在此基礎(chǔ)上，通過回歸分析篩選出危險(xiǎn)因素，并建立PTDM的預(yù)測模型，以通過分析早期的疾病危險(xiǎn)因素預(yù)測PTDM的發(fā)生。本研究的樣本量較大，采用的預(yù)測因子也與既往研究的相關(guān)危險(xiǎn)因素相似，具有一定的臨床價(jià)值。根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，ROC曲線結(jié)果判讀為AUC≤0.500為完全無診斷價(jià)值；AUC 0.500～0.700為診斷準(zhǔn)確性較低；AUC 0.700～0.900為診斷準(zhǔn)確性中等； AUC 0.900～1.000為診斷準(zhǔn)確性較高[43]。本研究中PTDM預(yù)測模型AUC為0.830，診斷準(zhǔn)確性尚可，模型系數(shù)的全局性O(shè)mnibus檢驗(yàn)亦提示模型有一定的預(yù)測診斷準(zhǔn)確性。但此預(yù)測模型為我中心回顧性分析所得，雖然內(nèi)部驗(yàn)證表現(xiàn)良好，但沒有進(jìn)行外部驗(yàn)證，故接下來有待多中心共同合作開發(fā)，完善PTDM預(yù)測模型的臨床可行性驗(yàn)證。

綜上所述，糖尿病家族史、BMI、術(shù)前餐后2 h血糖、術(shù)前糖化血紅蛋白是腎移植受者發(fā)生PTDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。聯(lián)合4種預(yù)測因子建立的PTDM預(yù)測模型具有較好的預(yù)測價(jià)值，有望應(yīng)用于臨床工作中，對(duì)提前識(shí)別和預(yù)防PTDM、提高腎移植受者的生存率及生活質(zhì)量有重要臨床價(jià)值。