肝內(nèi)膽管癌肝移植及其綜合治療

吳鳳東 史斌

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的原發(fā)性肝癌，它來源于肝內(nèi)二級及以上膽管上皮細(xì)胞，比HCC預(yù)后更差。根治性手術(shù)切除是ICC首選治療方法，但是其切除率只有25%，尤其是對于存在明顯肝功能障礙的肝硬化患者，手術(shù)切除難以進(jìn)行[1-2]。然而，肝移植給這些患者帶來了希望。本文對ICC肝移植及其綜合治療做一綜述。

1 ICC肝移植治療

侵襲性強(qiáng)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高是ICC的突出特點，因此肝移植治療ICC面臨諸多挑戰(zhàn)。2001年Shimoda等報道了13例ICC肝移植，受者3年無復(fù)發(fā)生存率為35%；2004年Robles報道了23例ICC肝移植，受者5年無復(fù)發(fā)生存率僅為27%。腫瘤復(fù)發(fā)率高和受者生存率低導(dǎo)致許多移植中心放棄肝移植治療ICC[3]。美國肝病學(xué)會2013年版指南將ICC作為肝移植禁忌證[4]，歐洲肝病學(xué)會2015年版指南也不推薦ICC患者進(jìn)行肝移植治療[5]。

近年來的研究大多是對術(shù)前誤診為肝硬化或HCC的ICC肝移植受者的回顧性分析。2016年Sapisochin等[6]報道了全球17個移植中心13年的數(shù)據(jù)，在48例術(shù)前未接受抗腫瘤治療的ICC肝移植受者中，極早期ICC（單發(fā)腫瘤直徑≤2.0 cm）的5年生存率為65%，而局部進(jìn)展期ICC（單發(fā)腫瘤直徑＞2.0 cm，或局限于肝臟的多發(fā)性腫瘤[7]，同時無肝外、大血管或淋巴結(jié)受累的影像學(xué)證據(jù)）的5年生存率為45%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此后ICC國際聯(lián)合會主張對單發(fā)腫瘤直徑≤2.0 cm的ICC進(jìn)行肝移植治療[1]。

對于局部進(jìn)展期ICC的肝移植方案仍在探索之中。有研究顯示腫瘤直徑≤2.0 cm和直徑2.1～3.0 cm的患者生存率相近[1]。De Martin等[8]報道了1項法國多中心肝移植研究，在49例腫瘤直徑≤5.0 cm的ICC或肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合癌（HCC-CC）患者中，24例腫瘤直徑2.1～5.0 cm，腫瘤直徑≤2.0 cm和直徑2.1～5.0 cm患者肝移植術(shù)后1、3、5年生存率分別為92%、87%、69%和87%、65%、65%，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Facciuto等[9]的研究顯示符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的ICC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為10%，5年生存率為78%。這提示腫瘤直徑2.0 cm的閾值對于ICC肝移植來說可能過于保守。

ICC國際聯(lián)合會的研究強(qiáng)調(diào)腫瘤生物學(xué)的作用，認(rèn)為微血管侵犯和分化不良是ICC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素，神經(jīng)侵襲、腫瘤分化、淋巴血管侵犯與ICC肝移植的預(yù)后相關(guān)。近期有研究提出了ICC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測風(fēng)險指數(shù)，該指數(shù)包括神經(jīng)侵襲、淋巴血管侵犯、浸潤性生長和多病灶等諸多腫瘤生物學(xué)指標(biāo)。根據(jù)這個預(yù)測指標(biāo)，低風(fēng)險組被定義為單發(fā)、腫瘤直徑≤6.2 cm，受者術(shù)后5年生存率為78%，低風(fēng)險組腫瘤直徑較先前報道的2.0 cm閾值顯著增加[1]。ICC肝移植適應(yīng)證由原來的極早期拓展到局部進(jìn)展期，主要?dú)w因于新輔助治療的應(yīng)用。

2 ICC肝移植術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療

ICC肝移植術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療均是以局部治療（locoregional treatment，LRT）和全身化學(xué)藥物治療（化療）為主的腫瘤綜合治療。新輔助治療在肝移植術(shù)前進(jìn)行，目的是控制腫瘤生長，觀察腫瘤對新輔助治療的反應(yīng)以判斷其生物學(xué)特性，進(jìn)而決定是否進(jìn)行肝移植。輔助治療主要是對肝移植術(shù)后腫瘤仍有活性的受者進(jìn)行預(yù)防性化療以及對肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)受者進(jìn)行治療。

2.1 新輔助治療和輔助治療的常用方案

許多移植中心制定了自己的ICC新輔助治療和輔助治療方案，如Mayo方案、Wong和Hong方案、休斯頓衛(wèi)理公會-安德森癌癥中心方案等。

Mayo方案：由美國Myao診所首先提出，初始用于肝門部膽管癌肝移植治療，包括放射治療（放療）和全身化療。首先進(jìn)行放療（總劑量45 Gy，分30次，每日2次，間隔＞6 h），放療期間用氟尿嘧啶增敏[500 mg/（m2·d），連用3 d]。在等待移植期間服用卡培他濱 [2 000 mg/（m2·d），每 3 周服用 2 d]?；颊咴诨熗瓿珊蠼邮芨伍T周圍淋巴結(jié)活組織檢查（活檢），以排除腹膜或肝門周圍轉(zhuǎn)移，手術(shù)時先行腹腔探查，只有無轉(zhuǎn)移的患者才能進(jìn)行肝移植[10]。2004年Myao中心報道了24例接受Mayo方案的肝門部膽管癌（腫瘤直徑＜3.0 cm），肝移植受者術(shù)后5年生存率為82%[10]。

Wong和Hong方案：先采用LRT，然后全身化療。直徑≤6.0 cm的ICC及肝門部膽管癌采用立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）（總劑量40 Gy，分成5次，共7～12 d）。直徑＞6.0 cm的腫瘤采用經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）。在最后一次放療后的10～14 d內(nèi)給予足量化療藥物直到肝移植，在此期間腫瘤進(jìn)展或不能耐受新輔助治療者退出肝移植等待名單?；煼桨敢苑蜞奏せ蚩ㄅ嗨麨I為主，輔以奧沙利鉑、亞葉酸鈣和吉西他濱[11-13]。Hong等[11]對24例局部進(jìn)展期ICC（其中肝實質(zhì)浸潤21例、多發(fā)腫瘤16例、腫瘤直徑≥5.0 cm 16例、病理分化不良7例、淋巴血管侵襲7例、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例、神經(jīng)侵襲4例）肝移植受者的資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示術(shù)前新輔助治療+術(shù)后輔助治療組（9例）、術(shù)后輔助治療組（7例）和無治療組（8例）受者5年生存率分別為47%、33%和20%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

休斯頓衛(wèi)理公會-安德森癌癥中心方案：由美國休斯頓衛(wèi)理公會和安德森癌癥中心提出，包括肝移植術(shù)前以吉西他濱為基礎(chǔ)的新輔助治療和肝移植術(shù)后輔助治療。與Mayo方案不同，該方案對腫瘤的大小幾乎沒有限制，主要根據(jù)化療反應(yīng)來選擇腫瘤生物學(xué)狀態(tài)良好的患者，納入肝移植的患者需要經(jīng)過至少6個月的新輔助治療并且表現(xiàn)為持續(xù)的腫瘤生物學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定?；煼桨赋２捎眉魉麨I+順鉑或吉西他濱+卡培他濱，首選前者。如能夠控制腫瘤進(jìn)展，則該方案一直持續(xù)到肝移植；如效果不佳，可采用包括氟尿嘧啶和靶向藥物的二線治療方案。肝移植手術(shù)開始時，先進(jìn)行腹腔探查和淋巴結(jié)活檢，若病理學(xué)檢查提示膽管外或肝外轉(zhuǎn)移，則終止手術(shù)，將供肝分配給備選受者。手術(shù)結(jié)束時，根據(jù)病理學(xué)結(jié)果決定是否進(jìn)行肝移植術(shù)后輔助治療，若病理學(xué)結(jié)果表現(xiàn)出完全應(yīng)答，則不進(jìn)行輔助治療；若病理學(xué)結(jié)果顯示腫瘤仍有活性，則接受化療，于術(shù)后第4～6周開始，持續(xù)至少4～6個月。若術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，則采用外科手術(shù)、放療或附加化療的輔助治療[13]。Lunsford等[7]報道了6例不能切除的局部進(jìn)展期ICC肝移植，受者單個腫瘤直徑為3.5～10.5 cm，腫瘤累積直徑均＞5.0 cm，腫瘤累積直徑中位數(shù)為14.2 cm，其中3例長期無復(fù)發(fā)生存受者的腫瘤累積直徑中位數(shù)為18.7 cm。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）分期，Ⅰ期1例（腫瘤直徑為6.5 cm），Ⅱ期4例，Ⅲ期1例。所有患者均接受肝移植術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助化療。術(shù)后1、3、5年存活率分別為100%、83.3%、83.3%。肝移植術(shù)后3例腫瘤復(fù)發(fā)，其中1例在肝移植術(shù)后14.5個月死亡，2例采用腫瘤綜合輔助治療，存活至投稿日（分別為32個月和54個月）。

關(guān)于ICC肝移植術(shù)前新輔助治療也存在爭議。有人質(zhì)疑采用Myao方案移植成功是由于對患者的精心挑選，而不是新輔助治療的療效[14]。Mantel等[15]把注意力集中在精心挑選患者上，在2016年1項回顧性研究中，符合Myao標(biāo)準(zhǔn)的28例肝門部膽管癌患者未接受新輔助治療，而是直接進(jìn)行肝移植，受者術(shù)后5年生存率為59%，與Myao臨床研究結(jié)果相近。

部分ICC或HCC-CC患者可能對LRT無反應(yīng)。有研究顯示，TACE或釔-90微球經(jīng)動脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）治療ICC，僅1/4的患者有部分至完全的反應(yīng)；射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療ICC，幾乎所有的患者最終腫瘤都有進(jìn)展，這意味著ICC對LRT只是部分應(yīng)答[16]。Lee等[16]對44例ICC（或HCC-CC）肝移植受者進(jìn)行術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前接受LRT治療的受者中，ICC和HCC的腫瘤壞死率分別為7.6%和75.1%，這也支持部分ICC可能對LRT沒有反應(yīng)的說法。

許多患者在新輔助治療期間，由于感染、腫瘤進(jìn)展和不能耐受治療等原因被迫退出肝移植等待名單。有研究顯示新輔助治療期間移植退出率為25%～42%，Wong等[12]的資料中移植退出率更是高達(dá)61%（11/18）。另外，新輔助治療雖然有降低腫瘤負(fù)荷和生物學(xué)活性的益處，但及時肝移植對腫瘤的治療也很關(guān)鍵。Wong等[12]報道了6例肝移植術(shù)前行新輔助治療的晚期ICC患者，新輔助治療中位持續(xù)時間為14.3（8.8～22.7）個月，等待時間最長的患者在手術(shù)探查時發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，因此被迫終止肝移植。有研究報道，等待時間＞100 d的患者肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率是等待時間＜100 d患者的4倍[17]。

2.2 新輔助治療和輔助治療的主要方法

新輔助治療或輔助治療中所采用的LRT包括TACE、RFA以及放療等。雖然ICC對LRT的反應(yīng)不如HCC或肝轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，但是若將LRT作為新輔助治療或輔助治療方案的一個環(huán)節(jié)，則可提高ICC肝移植受者的生存率[18]。關(guān)于LRT的選擇，Wong等[12]建議若腫瘤直徑＞6.0 cm則采用介入栓塞治療，若腫瘤直徑≤6.0 cm宜采用放療。

Rayar等[19]的研究顯示了釔-90 微球TARE治療ICC的優(yōu)越性。該研究報道了1例右肝直徑12.0 cm的腫瘤，侵及肝靜脈和門靜脈分叉，在Ⅱ、Ⅳ和Ⅶ段有腫瘤衛(wèi)星灶，術(shù)前活檢提示中分化ICC。經(jīng)過8次氟尿嘧啶+順鉑+亞葉酸鈣化療，病灶保持穩(wěn)定。再行釔-90 微球TARE治療，4個月后腫瘤顯著縮小。此后又進(jìn)行外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）（總量50 Gy，分25次）。TARE治療后7個月（確診后1年）進(jìn)行肝移植。術(shù)后病理學(xué)檢查顯示腫瘤直徑縮小為9.0 cm，70%發(fā)生壞死或纖維化，至投稿時已隨訪3年無腫瘤復(fù)發(fā)。

EBRT也已成為治療局部不可切除ICC患者的重要技術(shù)。EBRT技術(shù)的進(jìn)步提高了膽管癌放療的安全性和有效性。高分辨率、多層螺旋CT和多參數(shù)MRI對肝臟和膽管的定位有助于更精確地確定腫瘤的位置和放療靶區(qū)。此外，基于CT的治療規(guī)劃和劑量計算能夠準(zhǔn)確估計發(fā)送到腫瘤和周圍組織的放射劑量。先進(jìn)的EBRT技術(shù)，如三維適形放療和適形調(diào)強(qiáng)放療既可為靶區(qū)提供適形放療，又有利于減少放射性損傷。帶電粒子束（質(zhì)子或碳）比傳統(tǒng)的X線具有更佳的劑量沉積分布，在減少放射性損傷方面更有優(yōu)勢[20]。SBRT已被用于膽管癌患者，可提供高劑量適形放療。研究已證明了大劑量EBRT治療ICC的安全性和有效性。在一項研究中，79例不可切除的ICC患者接受EBRT（35～100 Gy，中位數(shù)58 Gy，分3～30次），中位生存期為30個月[21]。在另一項研究中，37例不可切除的ICC患者接受低分割質(zhì)子放療，平均劑量為58.05 Gy（分為15次，共3周），2年局部控制率、中位生存期、生存率分別為94.0%、22.5個月、46.5%[22]。

吉西他濱和卡培他濱是ICC新輔助治療或輔助治療方案中常用的全身化療藥物，與單藥相比多藥聯(lián)合效果更佳。Sakamoto等[23]的研究顯示吉西他濱+順鉑對晚期膽管癌治愈率為11.1%，該方案應(yīng)答率高，已被許多機(jī)構(gòu)推薦作為一線化療方案。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)2019年版指南建議ICC肝移植術(shù)后采用以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎(chǔ)的輔助化療方案[24]。近期Shroff等[25]在其Ⅱ期臨床試驗中，采用納米白蛋白結(jié)合紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和順鉑的三聯(lián)療法，在腫瘤控制和生存期改善方面均優(yōu)于吉西他濱+順鉑。膽管癌的二線化療方案包括氟尿嘧啶+奧沙利鉑、氟尿嘧啶+伊立替康等。

3 ICC靶向治療

隨著基因圖譜的發(fā)展，對ICC相關(guān)基因突變和信號通路的研究逐漸加深，靶向治療有望改善ICC患者的預(yù)后。Sia等[26]分析了149例患者的基因圖譜，確定了ICC的2個主要生物學(xué)類型：（1）炎癥類，其特征是炎癥信號通路的激活，細(xì)胞因子的過度表達(dá)，以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）3的激活，預(yù)后較好；（2）增殖類，以致癌信號通路[包括RAS、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）]的激活為特征，DNA在11q13.2處擴(kuò)增，在14q22.1處缺失，Kirsten鼠肉瘤基因（KRAS）和鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）的突變，預(yù)后較差[13]。Nakamura等[27]對260例膽管癌患者（包括145例ICC、86例肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌以及29例膽囊癌）進(jìn)行了全外顯子和轉(zhuǎn)錄組測序，發(fā)現(xiàn)約40%的患者存在潛在的靶點突變。不同類型膽管癌的基因改變各不相同，如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1、IDH2、成纖維細(xì)胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）1、FGFR2、FGFR3、促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體A2（erythropoietin-producing hepatocellular receptor，EPHA2）和乳腺癌易感基因1相關(guān)蛋白（breast cancer susceptibility gene 1-associated protein，BAP1）的反復(fù)突變主要發(fā)生在ICC中，而AT富集結(jié)構(gòu)域蛋白1B（AT-rich interaction domaincontaining protein 1B gene，ARID1B）、E74樣 因子（ E74 like ETS transcription factor，ELF）3、多溴蛋白1（polybromo-1，PBRM1）、環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶催化亞基α/β（protein kinase cyclic adenosine monophosphate-activated catalytic subunit α/β，PRKACA/PRKACB）等基因的突變優(yōu)先發(fā)生在肝門部膽管癌和遠(yuǎn)端膽管癌中。Ross等[28]在一項對28例ICC樣本的研究中，對選定的癌癥相關(guān)基因進(jìn)行了靶向測序，發(fā)現(xiàn)IDH1、IDH2、FGFR2、KRAS、張力蛋白同源物（tensin homolog，PTEN）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子（cyclin-dependent kinase inhibitor 2a，CDKN2A）等基因可能發(fā)生突變。

FGFR融合是在膽管癌中最常見的突變之一，可存在于11%～45%的患者中[29]。Javle等[30]發(fā)現(xiàn)，在61例晚期膽管癌患者中48例存在FGFR重排，在FGFR信號通路廣譜抑制劑BJG398的Ⅱ期臨床試驗中，其治療膽管癌的有效率為14.8%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為83.3%。一項納入146例曾采用過一線及以上治療方案的晚期膽管癌患者的多中心、Ⅱ期臨床研究（FILL-202），采用培米替尼（pemigatinib）作為二線治療藥物，其中35%的FGFR2融合或重排患者有應(yīng)答反應(yīng)，并且反應(yīng)持久，DCR為82%[31]。近期美國食品與藥品監(jiān)督管理局正式宣布批準(zhǔn)培米替尼上市，作為首個治療FGFR2基因融合或重排的晚期膽管癌靶向治療藥物。Mazzaferro等[32]報道了29例晚期不可切除、FGFR2融合陽性的ICC患者，在化療后仍有腫瘤進(jìn)展，采用derazantinib （ARQ087，一種口服多激酶抑制劑，具有強(qiáng)大的泛FGFR活性）治療后，腫瘤總體反應(yīng)率為20.7%，DCR為82.8%，安全性良好。厄達(dá)替尼（erdafitinib）是另一種口服泛FGFR抑制劑，在Ⅰ期劑量遞增研究（NCT01703481）中，厄達(dá)替尼具有可控的安全性，在23例有FGFR突變的實體瘤患者中，4例對厄達(dá)替尼有肯定的應(yīng)答，1例有未證實的部分應(yīng)答，16例病情穩(wěn)定[33]。厄達(dá)替尼的Ⅱ期試驗（NCT02699606）目前正在進(jìn)行中。

膽管癌另一種特異的靶向異常是IDH1和IDH2突變，IDH1突變比IDH2突變更為常見。一項全球Ⅲ期多中心雙盲隨機(jī)研究（ClarIDHy研究）顯示，與安慰劑相比，IDH1抑制劑艾伏尼布（ivosidenib）降低了63%的腫瘤進(jìn)展或患者死亡風(fēng)險[34]。在一項艾伏尼布治療膽管癌的研究中，20例患者中1例部分緩解，11例病情穩(wěn)定，其余8例繼續(xù)進(jìn)展[20]。雖然艾伏尼布對于患者總體生存率無明顯改善，但顯著改善了患者的無進(jìn)展生存率，表明艾伏尼布對于IDH1突變膽管癌患者有一定的臨床益處。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可在40%的膽管癌中表達(dá)[13]。具有VEGF受 體（VEGF receptor，VEGFR） 和 RAF家族激酶活性的多激酶抑制劑索拉非尼（sorafenib）及表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑厄洛替尼（erlotinib）治療晚期膽管癌的臨床療效不佳[20]。2019年一項瑞戈非尼（regorafenib）的Ⅱ期臨床試驗顯示，瑞戈非尼在難治性、晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者中有良好的療效[35-36]。

通過MET傳遞酪氨酸激酶信號對細(xì)胞生存至關(guān)重要。目前確定了一類以MET、EGFR和MAPK信號激活為特征的增殖型ICC（占所有ICC的62%）。然而，膽管癌患者M(jìn)ET或EGFR抑制劑的早期臨床試驗結(jié)果令人失望。MET抑制劑tivantinib聯(lián)合吉西他濱治療實體瘤（包括膽管癌）的Ⅰ期研究顯示，20%的患者部分緩解，46%的患者病情穩(wěn)定。卡博替尼（cabozantinib）是一種對MET和VEGFR2具有活性的多激酶抑制劑，在未經(jīng)選擇的膽管癌患者中活性有限且具有顯著毒性[20]。

對于局部進(jìn)展期ICC患者，在肝移植術(shù)前新輔助治療或肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的同時，可根據(jù)基因檢測結(jié)果輔以靶向治療[1,7]。Lunsford等[7]報道的6例局部進(jìn)展期ICC肝移植受者中，5例發(fā)現(xiàn)基因突變，其中4例為多基因突變，F(xiàn)GFR2 和 spectrin alpha 1（SPTA1）是最頻繁變異的基因。5例受者中，3例在肝移植術(shù)前新輔助治療的同時應(yīng)用靶向藥物厄洛替尼，其中1例肝移植術(shù)后無腫瘤復(fù)發(fā)，1例復(fù)發(fā)后進(jìn)行化療和靶向治療，1例手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶；另外2例復(fù)發(fā)受者帶瘤存活至投稿日，存活時間分別為32個月和54個月。

4 展 望

近年來多項研究已經(jīng)顯示了肝移植在ICC治療中的作用，但仍需進(jìn)一步探究。今后需要進(jìn)一步確認(rèn)能從肝移植中獲益的ICC患者群，既能高效地利用有限的供肝，又不排除可能的肝移植受益者。同時，需要對ICC生物學(xué)特性進(jìn)行更深入的研究，以采用適當(dāng)?shù)男螺o助治療和輔助治療。靶向藥物可以作用于特定的致癌位點，特異性破壞腫瘤細(xì)胞，然而ICC廣泛的遺傳異質(zhì)性削弱了其對靶向治療的反應(yīng)，如何克服患者的獲得性耐藥，也是下一步研究的熱點。