肺移植術(shù)后原發(fā)性移植物功能障礙的危險因素研究進展

胡春蘭 于慧智 王凈 李小杉 胡春曉

肺移植是治療終末期肺疾病的唯一有效方式，但國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）報告顯示，肺移植受者的早期預后遠不如其他實體器官移植受者，術(shù)后中位生存期僅6.7年，其中原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）是影響其預后的主要原因之一。據(jù)報道，肺移植術(shù)后PGD 的發(fā)生率高達30%，嚴重影響肺移植受者術(shù)后生存率及生活質(zhì)量[1]。目前，大量文獻對PGD的危險因素展開研究，本文對肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的危險因素進行綜述，旨在為臨床提供參考。

1 PGD的定義和發(fā)病機制

1.1 PGD的定義

2005年，ISHLT給PGD設立了診斷標準和分級體系[2]，PGD的分級用動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）/吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）（P/F比值）計算的低氧血癥和術(shù)后72 h內(nèi)的彌漫性肺浸潤程度來描述[3]。2016年，ISHLT工作組對PGD分級進行了更新：（1）肺部影像學表現(xiàn)正常時，無論P/F比值大小，都視為0級PGD；（2）在雙側(cè)肺浸潤情況下使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）應被視為3級PGD，而ECMO用于無浸潤的非缺氧適應證應被視為不可分級；（3）使用一氧化氮或其他可能改善氧合的藥物不影響PGD分級[4]。

1.2 PGD的發(fā)病機制

PGD是一種急性肺損傷，組織學特征包括中性粒細胞浸潤、肺泡水腫和毛細血管炎，是由供者腦死亡，機械通氣，供者器官獲取、保存和缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）等多種因素導致的最終結(jié)果。IRI在PGD過程中起著重要作用，傳統(tǒng)的PGD形式的特點通常是再灌注后不久活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）快速積累，煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶、黃嘌呤氧化酶和髓過氧化物酶等生成ROS的酶活性增加，抗氧化能力降低以及氧化應激產(chǎn)生，導致上皮細胞和內(nèi)皮細胞損傷，引起先天性免疫系統(tǒng)激活，觸發(fā)細胞炎癥的級聯(lián)反應，釋放炎癥因子，進而導致血小板聚集和微血管血栓形成[5-6]。這一過程引起受者T細胞和中性粒細胞的招募、定位和激活，導致肺水腫、氣體交換受損和肺順應性降低，從而發(fā)生PGD。此外，Bharat等[6]提出了PGD的第2種形式，即終末期肺疾病慢性炎癥導致術(shù)前產(chǎn)生自身抗體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G，介導了術(shù)后PGD的發(fā)生。第2種形式可能單獨存在，也可能與傳統(tǒng)形式的PGD共同存在。

2 肺移植術(shù)后PGD的危險因素

2.1 供者相關(guān)的因素

供者因素包括年齡、吸煙史、酗酒史、既往疾病、死亡原因、肥胖和供肺尺寸等[7-8]。供者吸煙史是受者肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的獨立危險因素。吸煙可能通過誘導氧化損傷而增加IRI，從而導致PGD。Porteous等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與接受無吸煙史供者供肺的受者相比，接受有吸煙史供者供肺的受者肺移植術(shù)后發(fā)生3級PGD的風險增加了7%。然而，盡管供者吸煙導致接受其供肺的受者預后較差，但接受了肺移植的受者生存率仍然高于移植等待名單上的患者。此外，有研究表明，接受酗酒供者供肺的受者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的風險增加，可誘發(fā)嚴重的PGD[10-11]。Camargo等[12]在對供肺的研究中發(fā)現(xiàn)，酗酒供者的支氣管肺泡灌洗液中CXC趨化因子配體（CXC chemokine ligand，CXCL）8水平比未酗酒供者升高5倍，提示前者的供肺存在一定程度的炎癥反應。

供者死亡原因也對肺移植術(shù)后PGD存在影響。肺栓塞、誤吸、神經(jīng)源性損傷、心肺復蘇、大量輸血等可導致大量炎癥因子釋放，肺組織發(fā)生急性損傷，從而增加肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的風險。性別、非裔美籍曾被認為是肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的危險因素，但最近的研究顯示這些因素對術(shù)后PGD并無影響[13]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)一些供者相關(guān)因素對肺移植術(shù)后PGD的發(fā)生具有保護作用。研究顯示，供肺尺寸偏大可降低雙肺移植術(shù)后3級PGD的發(fā)生風險[14]。另外，對于有肺動脈高壓的受者，供者肥胖可以延緩3級PGD的進展[9]。

2.2 供肺獲取和保存相關(guān)的因素

以往供肺多來自腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）。擴大標準供者可以拓寬捐獻器官的來源，而擴大標準供者多為心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）。盡管多個研究指出DCD與DBD供肺肺移植受者的PGD發(fā)生率和生存率差異無統(tǒng)計學意義[15-17]，但Thuong等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，接受因心肺復蘇失敗而進行器官捐獻的DCD供肺，肺移植受者術(shù)后3級PGD發(fā)生率和病死率更高。

體外肺灌注（exvivolung perfusion，EVLP）是一種離體肺的生理學評估方法，并可在一定程度上修復邊緣供肺。研究發(fā)現(xiàn)，使用EVLP不會增加肺移植術(shù)后PGD的發(fā)生風險，反而對PGD的發(fā)生和發(fā)展具有一定的延緩作用[19]。EVLP可通過機械灌注有效消除肺不張，抑制低氧時的血管收縮，并通過逆行灌注清除肺微血管中的小血塊，減少供肺血管的栓塞[20]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在灌注液中加入針對損傷因素的一種或多種藥物如前列腺素類藥物、一氧化氮、表面活性物質(zhì)、P物質(zhì)拮抗劑及氧自由基清除劑等，可以提高供者器官質(zhì)量、延長器官保存時間和降低肺移植術(shù)后PGD的發(fā)生率[20-21]。

最近，Tane等[22]對保留支氣管動脈循環(huán)（bronchial-arterial-circulation-sparing，BACS）的供肺保存方法進行研究發(fā)現(xiàn)，供肺支氣管動脈循環(huán)中斷可導致微血管系統(tǒng)受損，進而引起PGD，通過BACS供肺保存的方法可保護肺原有的雙循環(huán)，促進肺移植術(shù)后微血管系統(tǒng)的恢復，預防術(shù)后PGD的發(fā)生。

供肺保存液對肺移植術(shù)后PGD具有一定的影響。一項對Perfadex、Euro-Collins和Papworth三種保存液的對比研究顯示，Perfadex能夠預防中重度PGD，而Euro-Collins可能增加術(shù)后PGD的發(fā)生率[23]。因為Euro-Collins保存液是一種高鉀溶液，會引起血管收縮，而Perfadex保存液是一種低鉀葡聚糖溶液，葡聚糖保留在血管內(nèi)，可將組織間液從間質(zhì)肺組織中吸入血管，從而減少水腫，改善微循環(huán)[13]。

2.3 受者相關(guān)的因素

受者因素如年齡、性別、潛在的肝或腎損傷、糖尿病等與肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的風險存在相關(guān)性[3]。當受者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2時，肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的風險明顯增加，BMI每增加5 kg/m2，發(fā)生PGD的風險增加40%[7]。除了BMI外，血漿瘦素水平較高和CT測量的腹部皮下脂肪含量較高與3級PGD發(fā)生風險增加相關(guān)[24-25]。肥大的脂肪細胞可產(chǎn)生白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和單核細胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1，加重機體炎癥反應。另外，脂肪組織活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）清除受損和循環(huán)游離脂肪酸增多，均會導致PGD的發(fā)生風險增加。

受者原發(fā)病是肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的重要危險因素。慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生PGD的風險最低，而彌漫性肺實質(zhì)性疾病如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者發(fā)生PGD的風險相對較高[3,26]。其他肺移植術(shù)后發(fā)生PGD的危險因素包括原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓、術(shù)中肺動脈壓升高、結(jié)節(jié)病、肺血腫或肺挫裂傷等[3,27]。

2.4 手術(shù)相關(guān)的因素

2.4.1 手術(shù)方式 由于不同移植中心的手術(shù)方式和操作流程存在差異，肺移植術(shù)后PGD發(fā)生的手術(shù)相關(guān)危險因素尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)支撐。之前研究認為雙肺移植術(shù)后PGD的發(fā)生率低于單肺移植[24]，但是近期多項研究表明，單肺移植或雙肺移植與術(shù)后PGD的發(fā)生率無顯著相關(guān)性[7]。此外，Geube 等[28]發(fā)現(xiàn)，術(shù)中延遲關(guān)胸的受者肺移植術(shù)后PGD更為嚴重。冷缺血時間也被證實與術(shù)后PGD的發(fā)生具有相關(guān)性[29]。

2.4.2 機械循環(huán)支持 肺移植術(shù)中機械循環(huán)支持包括體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）、靜脈-動脈ECMO（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）和靜脈-靜脈ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）。

目前，CPB是IRI、術(shù)后嚴重PGD的重要危險因素[30]，可能與炎癥介質(zhì)的激活、肺水腫的加重及轉(zhuǎn)流時間的延長有關(guān)。一項研究分析比較了術(shù)中應用ECMO和CPB的受者的PGD發(fā)生率，結(jié)果顯示，ECMO組受者術(shù)后PGD發(fā)生率低于CPB組[31]。另外，該研究表明，ECMO組受者術(shù)后腎臟并發(fā)癥發(fā)生率降低，機械通氣需求減少，重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）入住時間和總住院時間縮短[31]。雖然應用CPB和ECMO都與出血及血管并發(fā)癥相關(guān)，但ECMO使用的肝素鈉較少，循環(huán)回路較短，因此，ECMO組受者出血和輸血較CPB組減少[32]。VA- ECMO在肺移植過程中可以控制移植肺再灌注的血流量，能夠穩(wěn)定受者的血流動力學，減少術(shù)后PGD的發(fā)生[33]。而與VA-ECMO相比，VV-ECMO侵入性小，血管并發(fā)癥更少[32]。鑒于以上優(yōu)勢，與CPB相比，目前ECMO已經(jīng)成為肺移植手術(shù)中優(yōu)先采用的循環(huán)支持方式[34-36]。

2.4.3 術(shù)中液體管理 研究表明，術(shù)中大量輸血是術(shù)后發(fā)生PGD的獨立危險因素之一[37]，輸注紅細胞超過1 L（約4 U紅細胞）的受者術(shù)后PGD的發(fā)生率明顯升高，原因在于輸血可引起輸血相關(guān)性肺損傷。Seay等[38]和Syrett等[39]研究發(fā)現(xiàn)，新鮮冷凍血漿/紅細胞輸注比例的增加與肺移植術(shù)后PGD的嚴重程度呈正相關(guān)。在液體輸注方面，Geube等[28]發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)過程中輸液每增加1 L，PGD的發(fā)生風險增加22%。

2.4.4 術(shù)中麻醉管理 肺移植麻醉管理過程可發(fā)生顯著的血流動力變化，貫穿于全身麻醉誘導、單肺通氣和肺動脈鉗夾閉期間以及移植肺再灌注、再通氣等過程[40]。肺移植受者術(shù)前常伴有低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒、焦慮、低體溫和交感神經(jīng)刺激等，易使肺血管阻力增加，引起右心室后負荷增加，可導致急性右心失代償、低血壓、冠狀動脈灌注不足和心臟驟停[41]。因此術(shù)前對肺移植受者進行嚴格的評估并做好充分的準備能夠減少術(shù)后PGD的發(fā)生[42]。

在術(shù)中麻醉管理過程中，與全憑靜脈麻醉相比，采用七氟醚麻醉對小鼠肺進行預處理對PGD和急性排斥反應都有保護作用[43]?？赡苁怯捎谘装Y因子的產(chǎn)生減少和抑炎巨噬細胞的誘導增加所致。Martin等[44]對1 200例肺移植受者進行的多中心前瞻性隊列研究表明，移植肺再灌注期間，當FiO2＞0.4時，隨著FiO2的增加，PGD的發(fā)生率升高，可能與高氧誘導的氧化損傷有關(guān)。此外，術(shù)中潮氣量較高和未接受肺保護性通氣與受者肺移植術(shù)后24～72 h發(fā)生3級PGD的風險增加相關(guān)。表明肺移植術(shù)后根據(jù)供肺大小和肺保護性通氣策略調(diào)整呼吸機參數(shù)設置可以降低PGD的發(fā)生風險[44]。

3 小 結(jié)

PGD是導致肺移植受者術(shù)后發(fā)生嚴重并發(fā)癥和病死率增加的主要原因之一。制定防治PGD的策略是提高手術(shù)成功率和受者預后的重要環(huán)節(jié)。肺移植受者術(shù)后發(fā)生PGD的危險因素包括供者、受者、手術(shù)、麻醉等多方面。在不增加PGD風險的情況下擴大供者庫，在供肺保存階段積極預防PGD，改善受者自身因素，肺移植術(shù)中選擇合適的循環(huán)支持方式、減少輸血以及加強麻醉管理等可以有效預防術(shù)后PGD。其中，不斷改進供肺保存液和EVLP技術(shù)很可能在未來預防肺移植術(shù)后PGD中發(fā)揮重要作用。