利用綜合治療措施進(jìn)一步提高肝癌肝移植療效

汪根樹

原發(fā)性肝癌（肝癌）是全球第6大最常見惡性腫瘤和第2大腫瘤致死病因。我國(guó)是肝癌高發(fā)地區(qū)，每年全球肝癌新發(fā)病例約有半數(shù)在中國(guó)。肝癌是我國(guó)第4大最常見惡性腫瘤和第2大腫瘤致死病因。手術(shù)切除是目前肝癌主要的根治性治療手段[1]。但全球肝癌Bridge研究顯示，我國(guó)2005年至2012年肝癌病人的初次治療方案中，手術(shù)切除占比不足40%。肝移植是部分不宜手術(shù)切除肝癌的根治性治療手段[2]。1996年Mazzaferro等[3]提出的米蘭標(biāo)準(zhǔn)（單個(gè)腫瘤直徑≤5 cm，或多發(fā)腫瘤少于3個(gè)且最大直徑≤3 cm，無(wú)血管侵犯）是目前國(guó)際公認(rèn)的肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人肝移植術(shù)后5年生存率達(dá)87%，腫瘤復(fù)發(fā)率約為10%。超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)率升高和受者生存率降低。然而，米蘭標(biāo)準(zhǔn)單純以腫瘤數(shù)量和直徑為選擇標(biāo)準(zhǔn)，存在一定的局限性。2011年Mazzaferro等[4]總結(jié)了包括3 900例肝癌病人的19項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人和非肝癌病人肝移植術(shù)后生存率相似。因此，米蘭標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格，排除了一些可能從肝移植中獲益的肝癌病人。之后出現(xiàn)的加州大學(xué)舊金山分校（University of California at San Francisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)，up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)，改良的匹茲堡腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移（tumor, node, metastasis，TNM）分期標(biāo)準(zhǔn)，東京標(biāo)準(zhǔn)，杭州標(biāo)準(zhǔn)等對(duì)腫瘤直徑或數(shù)量進(jìn)行了不同程度的擴(kuò)大。按照這些擴(kuò)大的標(biāo)準(zhǔn)選擇肝癌病人的肝移植療效令人滿意，受者術(shù)后5年生存率可達(dá)71%～87%。UCSF標(biāo)準(zhǔn)可使20%超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人獲得肝移植機(jī)會(huì)并取得滿意的效果[5-6]。

無(wú)論采用何種肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人的肝移植機(jī)會(huì)、符合標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人等待肝移植期間因肝癌進(jìn)展脫失和肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)都是不可回避的問(wèn)題。降期治療、橋接治療和腫瘤復(fù)發(fā)防治是解決這三大問(wèn)題之道。既往解決這些問(wèn)題的手段主要是系統(tǒng)化學(xué)藥物治療（化療）和局部治療[經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、放射治療（放療）等]。近年來(lái)，分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用使晚期肝癌的療效獲得一定突破。如何將分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于降期治療、橋接治療和腫瘤復(fù)發(fā)防治，將是進(jìn)一步提高肝癌肝移植療效的關(guān)鍵。

1 新的系統(tǒng)治療藥物和綜合治療策略為肝癌肝移植帶來(lái)了新希望

自2007年索拉非尼用于肝癌治療以來(lái)，索拉非尼單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用TACE為無(wú)法切除的晚期肝癌病人帶來(lái)了希望。2011年，第1個(gè)腫瘤免疫靶向治療藥物細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen，CTLA）-4單克隆抗體伊匹單抗（ipilimumab）獲批上市，之后免疫檢查點(diǎn)抑制劑逐漸被用于治療晚期肝癌并取得了滿意的療效。2015年上市的侖伐替尼為晚期肝癌的靶向治療提供了更多更好的選擇[7]。含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療方案也被證實(shí)是晚期肝癌有效和較安全的治療方法[8-10]。近年來(lái)，分子靶向、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、系統(tǒng)化療、TACE和肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等治療手段單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用治療晚期肝癌獲得了滿意的療效，甚至可使部分初始不能切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌。這也為肝癌肝移植的降期治療、橋接治療和腫瘤復(fù)發(fā)防治開拓了思路，為進(jìn)一步提高肝癌肝移植的療效帶來(lái)了新希望。

2 進(jìn)一步優(yōu)化超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療，擴(kuò)大肝癌肝移植受益人群

由于米蘭標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格，即使采用了擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)，仍有超標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人。這些超標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人是否就絕對(duì)不適合肝移植呢？采用TACE、RFA、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）、立體定向體部放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等治療方法使超標(biāo)準(zhǔn)的肝癌轉(zhuǎn)化為符合標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，被稱為降期治療。既往文獻(xiàn)報(bào)道超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療成功率為20%～73%，平均約為48%，降期治療成功后行肝移植，術(shù)后1年生存率可達(dá)87%～100%，術(shù)后4年和5年生存率可達(dá)70%～90%，與符合標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植療效相近[11-12]。已有較多研究證實(shí)降期治療可使部分超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人獲得肝移植機(jī)會(huì)并取得滿意的療效，擴(kuò)大了肝癌肝移植受益人群[13-14]。目前，關(guān)于超標(biāo)準(zhǔn)肝癌的降期治療方案仍有幾個(gè)問(wèn)題需要進(jìn)一步探討，包括降期治療的適應(yīng)證和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、降期治療成功后肝移植時(shí)機(jī)和術(shù)后生存率目標(biāo)以及如何進(jìn)一步提高降期治療效果。

2.1 超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療的適應(yīng)證

目前不同國(guó)家、地區(qū)或移植中心所采用的肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)各異，超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療的適應(yīng)證同樣無(wú)法統(tǒng)一。UCSF超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療的適應(yīng)證為：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑＞5 cm且≤8 cm；2～3個(gè)腫瘤，最少1個(gè)腫瘤直徑＞3 cm且≤5 cm，總直徑≤8 cm；4～5個(gè)腫瘤，單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm，總直徑≤8 cm[15]。意大利Bologna大學(xué)超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療的適應(yīng)證為：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑5～6 cm；2個(gè)腫瘤，直徑≤5 cm；少于6個(gè)腫瘤，直徑≤4 cm，總直徑≤12 cm[16]?！吨袊?guó)肝癌肝移植臨床實(shí)踐指南（2018 版）》建議肝癌降期治療的適應(yīng)證為：不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[17]。在多種肝癌肝移植適應(yīng)證并存的形式下，無(wú)法制定國(guó)際統(tǒng)一的肝癌降期治療適應(yīng)證，但采用相同肝癌肝移植適應(yīng)證的國(guó)家和地區(qū)可以制定統(tǒng)一的肝癌降期治療適應(yīng)證。

2.2 超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療后的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

目前肝癌降期治療后的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）、歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）標(biāo)準(zhǔn)和修訂后 RECIST（modified RECIST，mRECIST）[18]。靶向藥物及其聯(lián)合局部治療的降期治療可引起腫瘤壞死，但腫瘤不一定縮小到標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。采用評(píng)價(jià)活性病灶的 EASL 標(biāo)準(zhǔn)和 mRECIST來(lái)評(píng)價(jià)較為科學(xué)，其中mRECIST相對(duì)簡(jiǎn)單易用。由于降期治療后存活病灶可能分散和不規(guī)則，mRECIST標(biāo)準(zhǔn)還有待改進(jìn)。2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)的肝癌治療指南建議將達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)作為降期治療目標(biāo)，降期治療成功后觀察3個(gè)月以上再行肝移植手術(shù)[19]。由于多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)并行，不同國(guó)家、地區(qū)或移植中心應(yīng)根據(jù)其采用的肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)制定降期治療目標(biāo)。

2.3 超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療成功后適宜的肝移植時(shí)機(jī)

超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療成功后的肝移植時(shí)機(jī)如何把握？目前各種肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)以形態(tài)學(xué)指標(biāo)（腫瘤數(shù)量、大小、微血管侵犯、病理學(xué)分級(jí)）為主，部分適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)包括了生物學(xué)指標(biāo)（甲胎蛋白、γ-羧基凝血酶原等）。病理學(xué)分級(jí)和微血管侵犯能較好地反映肝癌的生物學(xué)性質(zhì)，但術(shù)前較難獲得，實(shí)用性較差。目前還沒(méi)有一種或多種指標(biāo)能夠準(zhǔn)確反映肝癌的生物學(xué)性質(zhì)，但可以通過(guò)時(shí)間來(lái)驗(yàn)證，即觀察腫瘤在一段時(shí)間內(nèi)的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移情況和對(duì)治療的反應(yīng)來(lái)判斷。2002年起，UCSF的超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人降期治療后需觀察至少3個(gè)月再評(píng)估可否行肝移植，使肝癌的生物學(xué)性質(zhì)得以表現(xiàn)，以更好地篩選病人。這一策略導(dǎo)致約30%的等待者被移出肝移植等待名單，但符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率降低了約10%。他們后來(lái)將這一策略稱為“消融和等待”（ablate and wait）。消融指降期治療和橋接治療措施，包括RFA和PEI等多種治療方法[20]。2012年歐洲肝病學(xué)會(huì)的肝癌治療指南也建議降期治療成功后觀察 3 個(gè)月以上再行肝移植手術(shù)[19]。Millonig等[21]的研究顯示，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)和超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人經(jīng)TACE橋接治療或降期治療達(dá)到完全反應(yīng)和部分反應(yīng)后，肝移植術(shù)后生存率高于疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展的肝癌病人。因此，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間觀察腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移情況和對(duì)治療的反應(yīng)是篩選肝癌肝移植受者的有效手段[22]。

目前的肝癌肝移植適應(yīng)證所包括的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)指標(biāo)還無(wú)法準(zhǔn)確反映肝癌的生物學(xué)性質(zhì)。形態(tài)學(xué)指標(biāo)是三維，生物學(xué)指標(biāo)是一維，如果在此基礎(chǔ)上加上“觀察期”這一時(shí)間指標(biāo)形成五維的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，能更加精準(zhǔn)地篩選病人。通過(guò)“觀察期”評(píng)估肝癌的生物學(xué)性質(zhì)不僅適用于超標(biāo)準(zhǔn)肝癌的降期治療，也適用于符合標(biāo)準(zhǔn)肝癌的橋接治療，值得深入研究。在肝癌切除術(shù)方面，“觀察期”這一理念可能同樣有助于選擇手術(shù)病人，值得借鑒和探索。

2.4 超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療后肝移植的生存率目標(biāo)

為體現(xiàn)器官利用的合理性和公平性，超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人降期治療成功后接受肝移植的預(yù)后應(yīng)接近或達(dá)到非肝癌病人肝移植的效果。歐洲肝移植登記處（European Liver Transplant Registry，ELTR）、器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）與澳大利亞和新西蘭肝移植登記處（Australia and New Zealand Liver Transplant Registry，ANZLTR）報(bào)道的非肝癌肝移植受者術(shù)后5年生存率為65%～87%[23]。美國(guó)密歇根大學(xué)的研究顯示，如果超米蘭標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植受者術(shù)后5年生存率低于61%，將導(dǎo)致肝移植等待名單上的病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加44%，生存期減少3年[24]。因此，將超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人降期治療成功后接受肝移植的術(shù)后5年生存率目標(biāo)定為60%，既能夠擴(kuò)大肝癌肝移植的受益人群，又能夠體現(xiàn)器官利用的合理性和公平性。現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人降期治療成功后接受肝移植的預(yù)后與符合標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人肝移植的預(yù)后相當(dāng)。

2.5 利用綜合治療提高超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療成功率

早期降期治療主要是局部治療，包括TACE、RFA、PEI和手術(shù)切除，微波消融（microwave ablation，MWA）、載藥微球TACE（TACE with drugeluting beads，DEB-TACE）、釔 -90微球 TARE、SBRT、不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）、高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）和多種局部治療聯(lián)合應(yīng)用等也逐漸應(yīng)用到降期治療中。降期治療手段逐漸增多，多種局部治療聯(lián)合應(yīng)用日益受到重視并取得了滿意的療效[25]。近年來(lái)新的系統(tǒng)治療藥物及其聯(lián)合TACE或其它治療方法在晚期肝癌的降期治療中取得了令人矚目的成就。如有研究報(bào)道索拉非尼聯(lián)合HAIC使12.8%（16/125）初始不可切除的合并門靜脈侵犯的肝癌轉(zhuǎn)化為可根治性切除肝癌[26]。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抗體治療使18%（11/60）初始不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可根治性切除肝癌[27]。已有索拉非尼和侖伐替尼用于超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療成功的案例報(bào)道[28-29]。目前各種聯(lián)合方案治療和預(yù)防肝癌的臨床試驗(yàn)正在如火如荼地進(jìn)行，可以預(yù)見新的系統(tǒng)治療藥物及其與局部治療聯(lián)合應(yīng)用將進(jìn)一步提高降期治療的成功率和效果。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活機(jī)體T細(xì)胞后會(huì)增加肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。已有超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人經(jīng)PD-1抗體治療降期成功后接受肝移植發(fā)生致死性排斥反應(yīng)的報(bào)道[31]，也有研究報(bào)道與之相反[32-33]。PD-1抗體納武單抗（nivolumab）的半衰期為25 d，Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示單劑PD-1抗體療效可持續(xù)85 d[31]。如果在末劑PD-1抗體應(yīng)用后3個(gè)月再行肝移植，可否避免或降低排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其聯(lián)合治療在超標(biāo)準(zhǔn)肝癌降期治療中的應(yīng)用尚待探索。

3 重視和創(chuàng)新橋接治療，降低肝癌肝移植等待者脫失率和術(shù)后復(fù)發(fā)率

由于供肝短缺，肝癌病人平均肝移植等待時(shí)間＞6個(gè)月，導(dǎo)致每年有15%～40%符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人在等待期間因?yàn)槟[瘤進(jìn)展超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)而失去肝移植機(jī)會(huì)[34]。為避免因腫瘤進(jìn)展超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)而被移出肝移植等待名單，在等待期間對(duì)肝癌病人進(jìn)行治療以控制肝癌進(jìn)展，被稱為橋接治療[35]。橋接治療有益于等待時(shí)間＞6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的患者，可以使肝癌病人在等待期間的脫失率下降到0～25%，能減少器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing，UNOS）T2期肝癌病人脫失并獲得滿意療效[23,36]。對(duì)于等待時(shí)間≤6個(gè)月的肝癌病人，有研究顯示橋接治療對(duì)肝移植術(shù)后受者的生存率和腫瘤復(fù)發(fā)率并無(wú)影響[37]。

目前關(guān)于哪些符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人需要橋接治療尚未形成共識(shí)。一般建議預(yù)計(jì)等待時(shí)間超過(guò)3～6個(gè)月的肝癌病人接受橋接治療，以控制腫瘤進(jìn)展，避免失去肝移植機(jī)會(huì)[38]。

UCSF橋接治療的適應(yīng)證為：UNOS T2期肝癌（單個(gè)腫瘤直徑2～5 cm，2～3個(gè)腫瘤每個(gè)直徑＜3 cm）病人預(yù)計(jì)等待時(shí)間＞6個(gè)月。目前尚無(wú)證據(jù)表明橋接治療有益于UNOS T1期肝癌（單個(gè)腫瘤直徑＜2 cm）和等待時(shí)間短（＜6個(gè)月）的肝癌病人[23]。由于多個(gè)肝癌肝移植的適應(yīng)證并存，不同國(guó)家和地區(qū)的供肝資源緊張程度不同，因而也無(wú)法形成統(tǒng)一的橋接治療適應(yīng)證。除米蘭標(biāo)準(zhǔn)外，其它標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于腫瘤數(shù)量和大小都有不同程度放寬，相對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，橋接治療的適應(yīng)證也應(yīng)當(dāng)適當(dāng)放寬。不同肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)可以制定相應(yīng)的橋接治療適應(yīng)證。

有研究顯示，術(shù)前經(jīng)局部治療達(dá)到完全反應(yīng)或部分反應(yīng)的肝癌病人肝移植的療效優(yōu)于疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展者[22]。如果在肝移植等待期間對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人進(jìn)行橋接治療，使腫瘤達(dá)到完全反應(yīng)或部分反應(yīng)，還可能提高分期較晚的符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人肝移植的療效。因此，橋接治療尤其是擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人的橋接治療，不僅可以降低肝癌病人脫失率，還可以提高肝移植的長(zhǎng)期療效。

早期橋接治療方法主要是TACE、RFA和手術(shù)切除，之后DEB-TACE、TARE、外照射放療（external beam radiation therapy，EBRT）、SBRT等逐漸應(yīng)用于橋接治療，聯(lián)合應(yīng)用多種局部治療也是重要的橋接治療手段。橋接治療的原則可以參照巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統(tǒng)[35]。

近年來(lái)，一些新的系統(tǒng)治療藥物和綜合治療策略在晚期肝癌和肝癌降期治療中取得了突出成績(jī)，這些方法可否用于橋接治療，能獲得怎樣的療效，值得進(jìn)一步探討。系統(tǒng)治療藥物如侖伐替尼和索拉非尼等均有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，用于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人是否會(huì)得不償失？還需要深入研究。

4 創(chuàng)新肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防，降低腫瘤復(fù)發(fā)率

采用最嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率仍達(dá)6%～18%，嚴(yán)重影響受者的長(zhǎng)期生存[39]。因此肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防顯得尤為重要。肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防可以從以下幾個(gè)方面著手。

4.1 加強(qiáng)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)

準(zhǔn)確評(píng)估和預(yù)測(cè)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有利于選擇合適的受者并進(jìn)行針對(duì)性預(yù)防治療。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)主要根據(jù)腫瘤的形態(tài)學(xué)指標(biāo)和生物學(xué)指標(biāo)（腫瘤數(shù)量、大小、分化程度、有否包膜、是否存在大血管和微血管侵犯、甲胎蛋白、異常凝血酶原、中性粒細(xì)胞 /淋巴細(xì)胞比值以及血小板/淋巴細(xì)胞比值等）、受者因素[移植前終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA、有否術(shù)后乙型病毒性肝炎（乙肝）復(fù)發(fā)、術(shù)前腫瘤對(duì)局部治療的反應(yīng)]和供者因素（年齡、有否糖尿病病史、體質(zhì)量指數(shù)、供肝脂肪變性程度、心臟死亡器官捐獻(xiàn)熱缺血時(shí)間以及供肝冷缺血時(shí)間等）[40]。目前報(bào)道的腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型較多，知名的有RETREAT 模型和Metroticket 2.0模型。由于肝癌的異質(zhì)性高，各種預(yù)測(cè)模型均有局限性。通過(guò)人工智能輔助分析涵蓋更多因素的大數(shù)據(jù)，研發(fā)更高效和精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型將是今后的研究方向[41]。

4.2 探索肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防性治療

對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的肝癌病人，可以在肝移植術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性治療。已有研究顯示術(shù)前腫瘤存活將影響病人的長(zhǎng)期生存率，肝癌病人在等待肝移植期間接受TACE治療可以減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，達(dá)到完全反應(yīng)和部分反應(yīng)者的生存率高于疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展者[21]。術(shù)前預(yù)防性治療可以降低肝癌肝移植受者術(shù)后復(fù)發(fā)率[42-43]。UNOS T2期或等待時(shí)間＞6個(gè)月的肝癌病人，術(shù)前予以橋接治療，盡量減少腫瘤存活，可能是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的有效措施。對(duì)于擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植，術(shù)前橋接治療可能更為重要。超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人降期治療成功后經(jīng)歷觀察期（3～6個(gè)月）后再行肝移植，可以篩選腫瘤生長(zhǎng)較穩(wěn)定的病人進(jìn)行肝移植，有利于降低肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[20]。

既往對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌病人，肝移植術(shù)后缺乏有效的預(yù)防性治療。近年來(lái)侖伐替尼等靶向藥物治療晚期肝癌取得了突出成效，可以探索應(yīng)用靶向藥物進(jìn)行預(yù)防性治療的價(jià)值。此外，對(duì)肝癌肝移植受者，選擇合適的術(shù)式，采用無(wú)糖皮質(zhì)激素（激素）或激素快速撤退、包含哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑的免疫抑制方案已達(dá)成共識(shí)[44]。肝移植術(shù)后病毒性肝炎復(fù)發(fā)者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦增加。HBV感染受者肝移植術(shù)后需長(zhǎng)期進(jìn)行抗HBV治療。丙型病毒性肝炎受者肝移植術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)應(yīng)盡早采用直接抗病毒藥物治療[40]。

4.3 利用綜合治療提高肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的療效

肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的治療主要包括免疫抑制方案的調(diào)整和針對(duì)腫瘤的治療。首先選擇或繼續(xù)使用包含mTOR抑制劑的免疫抑制方案，減少鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）劑量，降低免疫抑制強(qiáng)度。其次對(duì)腫瘤進(jìn)行全面評(píng)估和分期。對(duì)于肝內(nèi)外單發(fā)性腫瘤，根據(jù)具體情況選擇切除、RFA、SBRT等局部治療。對(duì)于多發(fā)性腫瘤，主要給予系統(tǒng)治療[39-46]。

近年來(lái)，索拉非尼和侖伐替尼等靶向藥物聯(lián)合TACE或HAIC等治療晚期肝癌獲得了滿意的療效，其在肝移植術(shù)后多發(fā)性腫瘤復(fù)發(fā)中的應(yīng)用值得探討。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)可能誘發(fā)排斥反應(yīng)，目前僅用于其他治療無(wú)效病人的試驗(yàn)性治療。文獻(xiàn)報(bào)道在肝移植術(shù)后應(yīng)用PD-1抗體治療腫瘤，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率為35%～37%[47-49]。目前僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道1例肝癌肝移植術(shù)后腫瘤肺轉(zhuǎn)移病人應(yīng)用帕博利珠單抗（pembrolizumab）3 個(gè)月后腫瘤完全緩解，隨訪 10 個(gè)月未見肝功能異常[50]。目前少量病例顯示，似乎年輕和肝移植等待時(shí)間短者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。Wang等[51]的研究顯示，PD-1信號(hào)通路在移植物耐受中的作用強(qiáng)于CTLA-4。PD-1抗體可能比CTLA-4單抗更易誘發(fā)排斥反應(yīng)。CTLA-4單抗對(duì)肝癌的療效尚不清楚。由于目前臨床應(yīng)用病例數(shù)少，免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 結(jié) 語(yǔ)

超標(biāo)準(zhǔn)肝癌病人的肝移植機(jī)會(huì)、符合標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人等待期間因肝癌進(jìn)展脫失和肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)是當(dāng)前肝癌肝移植面臨的重要問(wèn)題。降期治療、橋接治療和腫瘤復(fù)發(fā)防治是解決這些問(wèn)題的主要途徑。近年來(lái)侖伐替尼等系統(tǒng)治療藥物及其聯(lián)合其它治療的綜合治療為肝癌肝移植的降期治療、橋接治療和腫瘤復(fù)發(fā)防治帶來(lái)了新的希望，可能是進(jìn)一步提高肝癌肝移植療效的突破點(diǎn)，值得深入研究。