腎移植術(shù)后高水平BK病毒尿癥危險(xiǎn)因素分析

熊睿 丁利民 楊華 李新長

BK病毒感染被證實(shí)與多種疾病有關(guān)，包括BK病毒相關(guān)性腎病（BK virus-associated nephropathy，BKVAN）、輸尿管狹窄、出血性膀胱炎、腦膜炎、泌尿系統(tǒng)腫瘤等[1]。BKVAN是BK病毒感染或再激活后導(dǎo)致的嚴(yán)重腎病，在腎移植受者中更為常見，可嚴(yán)重?fù)p害移植物功能，降低腎移植受者和移植腎的遠(yuǎn)期存活率[2-3]。感染的進(jìn)程通常由BK病毒尿癥開始，進(jìn)展為BK病毒血癥，在沒有進(jìn)行有效的干預(yù)下最后導(dǎo)致BKVAN的發(fā)生。5%～10%腎移植受者術(shù)后會(huì)發(fā)生BKVAN，BK病毒感染在術(shù)后3～6個(gè)月到達(dá)高峰，BKVAN在術(shù)后的5～13個(gè)月發(fā)生率最高[4-5]。由于缺乏特異性的抗病毒治療措施，因此早期預(yù)防尤為重要。國際指南推薦在BK病毒血癥階段開始進(jìn)行干預(yù)，也有少數(shù)研究表明在BK病毒尿癥階段開始治療具有更大優(yōu)勢(shì)[6-7]。目前關(guān)于腎移植術(shù)后BK病毒感染的危險(xiǎn)因素通常是單中心研究報(bào)道，且主要集中在BK病毒血癥的分析，結(jié)果差異較大，尚無統(tǒng)一定論。

本研究回顧性分析同種異體腎移植受者的臨床資料，總結(jié)單中心高水平BK病毒尿癥的發(fā)生情況，分析其危險(xiǎn)因素，以期為高危受者早期的臨床干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組

收集南昌大學(xué)附屬江西省人民醫(yī)院器官移植科2015年1月1日至2018年12月31日接受同種異體腎移植術(shù)并保留規(guī)律術(shù)后隨訪資料的262例受者的臨床資料。本研究通過南昌大學(xué)附屬江西省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

術(shù)后采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）監(jiān)測(cè)受者尿液BK病毒DNA載量并根據(jù)結(jié)果（首次尿液BK病毒DNA載量＞107copies/mL與否）分為高水平BK病毒尿癥組（35例）和非高水平BK病毒尿癥組（227例）。高水平BK病毒尿癥組，年齡（39±9）歲，男22例，女13例，原發(fā)病為慢性腎病20例、IgA腎病8例、多囊腎3例、糖尿病腎病1例、高血壓腎病2例、孤立腎梗阻失功1例；非高水平BK病毒尿癥組，年齡（39±10）歲，男167例，女60例，原發(fā)病為慢性腎病187例、IgA腎病23例、多囊腎8例、高血壓腎病5例、其他疾病4例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷合并BK病毒血癥；（2）術(shù)后未規(guī)律隨訪；（3）觀察期間受者死亡或移植物丟失。

1.2 BK病毒監(jiān)測(cè)方案

相比國際指南的推薦，本中心選擇了一種更為頻繁的監(jiān)測(cè)方案。對(duì)腎移植受者術(shù)后進(jìn)行規(guī)律BK病毒監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)頻率為術(shù)后1～9個(gè)月每個(gè)月1次、9個(gè)月至2年每3個(gè)月1次、2～5年每年1次。當(dāng)尿液中BK病毒DNA載量＞107copies/mL時(shí)，檢測(cè)血漿中BK病毒DNA載量。

1.3 研究方法

根據(jù)既往學(xué)者提出的觀點(diǎn)[8-12]，結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)，分析腎移植術(shù)后高水平BK病毒尿癥的發(fā)生情況，對(duì)可能引起高水平BK病毒尿癥的因素進(jìn)行單因素分析，包括供者因素[性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、捐獻(xiàn)類型、獲取前血清肌酐（serum creatinine, Scr）、供腎位置]，受者因素[性別、年齡、BMI、術(shù)前透析方式、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）治療史，有否急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）、移植物功能延遲恢復(fù)（delayed graft function，DGF）、術(shù)后30 d內(nèi)感染史]和免疫因素[免疫抑制維持方案、移植次數(shù)、人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）錯(cuò)配點(diǎn)數(shù)、冷缺血時(shí)間、熱缺血時(shí)間]。采用Cox回歸分析腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，對(duì)受者進(jìn)行生存分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析結(jié)果中P＜0.1的變量納入Cox回歸分析，采用前進(jìn)法LR進(jìn)行變量的篩選，剔除無意義變量。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線以及l(fā)og-rank檢驗(yàn)進(jìn)行腎移植受者的生存分析比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植術(shù)后高水平BK病毒尿癥的發(fā)生情況

262例受者中共35例發(fā)生高水平BK病毒尿癥，發(fā)生率為13.4%。發(fā)生中位時(shí)間181（126，315）d，發(fā)生率在腎移植術(shù)后6個(gè)月最高（16例），6個(gè)月至2年逐漸降低（6～12個(gè)月內(nèi)12例，12～18個(gè)月3例，18～24個(gè)月1例），2年后有所回升（3例）。

2.2 腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥的單因素分析

所有受者術(shù)前群體反應(yīng)性抗體、淋巴毒細(xì)胞交叉試驗(yàn)以及術(shù)前當(dāng)日的血清BK病毒核酸檢測(cè)均為陰性。單因素分析結(jié)果提示ATG治療史、AR、DGF以及捐獻(xiàn)類型是腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＜0.05，表1）。

表1 腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the risk factors for high level BK viruria after renal transplantation

續(xù)表1

2.3 腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥的多因素分析

將單因素分析結(jié)果中P＜0.1的變量ATG治療史、AR、DGF以及捐獻(xiàn)類型納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示腦-心雙死亡器官捐獻(xiàn)（donation after brain death followed by cardiac death，DBCD）[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）4.359，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.456～13.053，P=0.009]、AR（HR4.460，95%CI1.525～13.043，P=0.006）及 DGF（HR5.535，95%CI2.283～12.554，P＜0.001）為腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4 腎移植受者的生存分析

以高水平BK病毒感染為生存狀態(tài)，分別對(duì)有否ATG治療史、有否發(fā)生AR、有否發(fā)生DGF以及不同捐獻(xiàn)類型的腎移植受者繪制生存曲線，結(jié)果見圖1。受者的隨訪中位時(shí)間為947（646，1 447）d。有ATG治療史受者的1、3、5年生存率分別為83.7%、81.4%、78.9%，低于無ATG治療史受者的92.0%、88.8%、88.8%；術(shù)后發(fā)生AR受者的1、3、5年生存率分別為73.3%、73.3%、73.3%，低于無發(fā)生AR受者的92.6%、89.1%、88.1%；術(shù)后發(fā)生DGF受者的1、3、5年生存率分別為72.3%、65.7%、65.7%，低于無發(fā)生DGF受者的93.0%、91.0%、90.0%；DBCD受者的1、3、5年生存率分別為75.0%、70.3%、70.3%，低于腦死亡器官捐獻(xiàn)（donation after brain death，DBD）受者的91.7%、91.7%、91.7%，亦低于心臟死亡器官捐獻(xiàn)（donation after cardiac death，DCD）受者的95.7%、93.6%、92.4%，及活體器官捐獻(xiàn)受者的92.5%、89.4%、89.4%（均為P＜0.05）。

圖1 腎移植受者的生存曲線Figure 1 Survival curves of renal transplant recipients

3 討 論

本研究中，35例受者（13.4%）在中位時(shí)間181 d發(fā)生高水平BK病毒尿癥。有研究報(bào)道，亞洲地區(qū)免疫缺陷人群（主要是腎移植受者）BK病毒尿癥的發(fā)病率為5.9%～86.9%[13]。各中心的診療標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)室條件等差異，導(dǎo)致BK病毒尿癥的發(fā)生情況不同[14]。Antonsson等[15]報(bào)道，在澳大利亞25～60歲的人群中，BK病毒血清學(xué)抗體陽性率為99%。Gossai等[16]在分析美國地區(qū)多瘤病毒感染流行情況后，發(fā)現(xiàn)BK病毒血清學(xué)抗體陽性率為87.6%。BK病毒感染的流行病行特點(diǎn)存在時(shí)空差異，腎移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)是發(fā)生感染的高峰期[17]。

有學(xué)者報(bào)道了關(guān)于BK病毒尿癥導(dǎo)致Scr升高的情況，早期識(shí)別高水平BK病毒尿癥至關(guān)重要[18-19]。國際上針對(duì)腎移植術(shù)后BK病毒感染的危險(xiǎn)因素分析主要集中在感染的檢出階段、高水平BK病毒血癥階段以及BKVAN階段。盡管在感染的初始階段可以收集大量的病例，但大多數(shù)BK病毒感染患者不需要臨床干預(yù)，其危險(xiǎn)模型對(duì)指導(dǎo)治療的價(jià)值有限。而識(shí)別BKVAN的高危患者對(duì)指導(dǎo)早期干預(yù)最為可靠，但BKVAN患者極少且病情復(fù)雜限制了其可行性。已有大量針對(duì)高水平BK病毒血癥的危險(xiǎn)因素評(píng)估，但BK病毒血癥會(huì)對(duì)移植物功能造成不利影響，因此學(xué)者開始思考BK病毒尿癥的搶先治療時(shí)機(jī)[20]。許多中心已采取BK病毒尿癥階段的搶先干預(yù)，并取得了滿意的效果[5-6,21]。

目前關(guān)于腎移植術(shù)后高水平BK病毒尿癥危險(xiǎn)因素的報(bào)道較少。Dadhania等[22]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素維持治療方案以及ATG誘導(dǎo)治療與腎移植受者發(fā)生高水平BK病毒尿癥相關(guān)；費(fèi)爽等[23]報(bào)道了他克莫司（tacrolimus，Tac）+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+潑尼松（prednisone，Pred）方案、術(shù)后3個(gè)月糖皮質(zhì)激素用量與BK病毒尿癥的聯(lián)系。本研究納入19項(xiàng)可能與腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥相關(guān)的變量進(jìn)行了單因素及多因素分析后發(fā)現(xiàn)，其中3項(xiàng)為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以往的研究認(rèn)為免疫抑制在BK病毒感染中具有重要作用，在臨床上診斷AR、DGF后，不可避免地應(yīng)用更高強(qiáng)度的免疫抑制劑，這可能是導(dǎo)致BK病毒尿癥的可能因素之一[24]。有研究報(bào)道，DCD供腎與腎移植術(shù)后感染密切相關(guān)[25-26]。本研究結(jié)果顯示DBCD供腎是腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。DBCD供腎是我國為應(yīng)對(duì)器官短缺而創(chuàng)新的一類捐獻(xiàn)形式，類似于Maastrich Ⅳ類，目前國際上缺乏DBCD供腎與BK病毒感染相關(guān)性的研究報(bào)道，所以我們也無法得知是否是由于單中心樣本量限制造成的結(jié)果偏倚，這需要后續(xù)的研究證實(shí)這一觀點(diǎn)。

由于目前國際指南并不推薦對(duì)供者進(jìn)行常規(guī)的BK病毒監(jiān)測(cè)，所以本中心缺乏對(duì)供者來源性感染分析的數(shù)據(jù)。本中心的初始免疫抑制治療均以Tac+MMF+Pred常規(guī)三聯(lián)方案為主，本研究中34例（97%）高水平BK病毒尿癥患者采用Tac+MMF+Pred方案，所以無法界定不同免疫抑制劑對(duì)高水平BK病毒尿癥發(fā)生的影響。

綜上所述，DBCD供腎、AR、DGF是腎移植術(shù)后發(fā)生高水平BK病毒尿癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在腎移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)DBCD供腎腎移植、發(fā)生AR及DGF受者BK病毒感染的監(jiān)測(cè)。目前搶先治療高水平BK病毒尿癥的策略得到多數(shù)中心的認(rèn)可，盡早識(shí)別高水平BK病毒尿癥可及時(shí)予以搶先治療，可能是預(yù)防BKVAN的最佳選擇。而免疫抑制劑對(duì)BK病毒感染的影響仍存在爭(zhēng)議，未來需要通過更大范圍的多中心研究來驗(yàn)證。