基于數(shù)據(jù)挖掘的呂文良治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律研究

趙鑫，崔永佳，王瑞鵬，李娟梅，劉爽，指導(dǎo)：呂文良

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）起病隱匿，進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，全球PLC的發(fā)病率一直在持續(xù)增加[1]。PLC癥狀類似于中醫(yī)學(xué)“積聚”“巖”等疾病。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療PLC的特色愈加凸顯，中西醫(yī)結(jié)合治療PLC較單純西醫(yī)治療具有更高的總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和較低的總復(fù)發(fā)率，并能顯著改善患者臨床癥狀，如減輕放化療及術(shù)后不良反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量和恢復(fù)肝功能等[2-6]。呂文良教授系國(guó)家中醫(yī)藥管理局肝病重點(diǎn)?？曝?fù)責(zé)人及學(xué)術(shù)帶頭人，從事肝病臨床、科研工作30余年。呂教授認(rèn)為，PLC屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其中正虛為病理基礎(chǔ)，邪實(shí)為影響病情進(jìn)展的重要因素，然邪久襲肝，五臟皆為所傷，故臨證應(yīng)重視根據(jù)患者病理因素的不同及主次矛盾，馭繁化簡(jiǎn)，予扶正祛邪之法。筆者采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析總結(jié)呂教授治療PLC用藥規(guī)律，并與其學(xué)術(shù)思想及臨床經(jīng)驗(yàn)相印證，為中西醫(yī)結(jié)合治療PLC的研究及用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

收集呂文良教授2017年1月－2019年9月于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院門診部的PLC患者醫(yī)案103份，涉及處方135首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①有明確PLC病理診斷的病歷，病理分型、分期、階段不限；②醫(yī)案中有完整處方記錄；③醫(yī)案復(fù)診處方記錄藥物更改超過(guò)一味者；④患者年齡18～75歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①中藥給藥途徑為外用；②患者合并其他重大疾病。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

參照《中華人民共和國(guó)藥典》[7]及《中藥學(xué)》[8]規(guī)范藥物名稱。將中藥合寫進(jìn)行拆分，如焦三仙，拆分為焦山楂、焦麥芽、焦六神曲；中藥縮寫名稱統(tǒng)一為中藥正名，如“熟地”統(tǒng)一為“熟地黃”；中藥別名或俗稱統(tǒng)一為中藥正名，如“元胡”統(tǒng)一為“延胡索”。中藥性味歸經(jīng)功效描述主要來(lái)源于《中華人民共和國(guó)藥典》[7]，以《中藥學(xué)》[8]、《中華本草》[9]、《中藥大辭典》[10]為補(bǔ)充。除藥典標(biāo)注同一藥材不同飲片性味歸經(jīng)功效不同外，其余同一藥材不同飲片的性味歸經(jīng)功效均按同一藥材的描述為準(zhǔn)。

1.5 數(shù)據(jù)整理

將收集醫(yī)案的基本信息資料、臨床診療信息錄入Excel2016，包括一般信息資料（姓名、性別、年齡等）、臨床診療信息（西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、處方藥物名稱及用量等），多人共同錄入互查，保證信息準(zhǔn)確性，建立呂文良教授門診信息數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 數(shù)據(jù)分析

將門診信息數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2，執(zhí)行數(shù)據(jù)規(guī)范化處理，使用分析與挖掘模塊，進(jìn)行用藥統(tǒng)計(jì)分析（用藥頻次，藥物四氣、五味、歸經(jīng)、功效）、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析?；贏priori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，計(jì)算關(guān)聯(lián)規(guī)則及其支持度、置信度和提升度。支持度表示A藥物和B藥物同時(shí)出現(xiàn)的頻率；置信度表示A藥物出現(xiàn)的前提下B藥物的出現(xiàn)概率；提升度表示使用A藥物的同時(shí)使用B藥物的比例與使用B藥物比例的比值，提示規(guī)則的可靠性，提升度＞1表示關(guān)系是有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次

135首處方共涉及中藥176味，用藥頻次前15味高頻藥物詳見表1。

表1 呂文良治療PLC的135首處方高頻藥物（前15味）

2.2 藥物性味歸經(jīng)

對(duì)176味藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，詳見圖1～圖3。藥性以寒性最多，其次為微溫、平性、溫性、微寒、涼性、熱性、大寒、大熱。藥味以苦味最多，其次為甘味、辛味、酸味。藥物歸經(jīng)以脾、肺、肝、胃經(jīng)為主。

圖1 呂文良治療PLC的176味中藥藥性雷達(dá)圖

圖2 呂文良治療PLC的176味中藥藥味雷達(dá)圖

圖3 呂文良治療PLC的176味中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3 藥物功效

呂教授治療PLC用藥共涉及功效314種，常用藥物功效為清熱解毒、清熱燥濕、利水消腫、瀉火解毒、燥濕化痰、生津養(yǎng)血、行滯通痹、補(bǔ)氣升陽(yáng)、托毒排膿和固表止汗，尤以清熱解毒燥濕類藥物為多，前10位高頻藥物功效見圖4。

圖4 呂文良治療PLC的176味中藥高頻功效（前10位）

2.4 聚類分析

對(duì)前15味高頻藥物進(jìn)行聚類分析，采用絕對(duì)值距離法，距離類型設(shè)置為最長(zhǎng)距離，得到聚類樹狀圖（見圖5）和5個(gè)聚類組，聚類分析結(jié)果見表2。

圖5 呂文良治療PLC高頻藥物聚類樹狀圖

表2 呂文良治療PLC高頻藥物聚類分析

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)最小支持度閾值0.2，最小置信度閾值0.8[11]，按支持度排序前10的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3，按提升度排序前10的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4。

表3 呂文良治療PLC的135首處方支持度前10位藥物關(guān)聯(lián) （支持度≥0.2，置信度≥0.8）

黃芪與焦山楂、焦麥芽、焦六神曲之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系出現(xiàn)頻率高且支持度較高，表明其是處方的核心藥物。姜厚樸-苦杏仁、黃芩-黃連、半枝蓮-半邊蓮、法半夏-茯苓、牛黃-白花蛇舌草等關(guān)系提升度較高，是呂教授臨床治療PLC常用藥對(duì)。

表4 呂文良治療PLC的135首處方提升度前10位藥物關(guān)聯(lián) （支持度≥0.2，置信度≥0.8）

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

使用古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析功能，設(shè)邊權(quán)重＞100，得到治療PLC處方核心藥物網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)由黃芪、防風(fēng)、黃連、黃芩、焦山楂、焦麥芽、焦六神曲、法半夏、茯苓、陳皮、姜厚樸、白芍、白花蛇舌草、半枝蓮、熊膽粉、芒硝共16味藥物組成，見圖6。

圖6 呂文良治療PLC處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)（邊權(quán)重＞100）

3 討論

本研究共收集135首處方，共涉及中藥176味、功效314種。研究發(fā)現(xiàn)，呂教授用藥性味合參，揣摩寒熱，運(yùn)籌補(bǔ)瀉，兼顧歸經(jīng)，以平為期。其中藥物歸經(jīng)以脾、肺、肝、胃經(jīng)為主，藥性以寒、溫、平為重，藥味以苦辛、酸甘為主，治療以清熱解毒燥濕、益氣養(yǎng)血化瘀為重。擅用苦辛起清熱燥濕解毒之效，以酸甘行益氣養(yǎng)血之功。呂教授認(rèn)為，PLC發(fā)病與現(xiàn)代生活習(xí)慣密切相關(guān)，濕熱毒瘀是其關(guān)鍵病理因素?，F(xiàn)今生活節(jié)奏快，人們身心壓力大，易情志不暢，肝氣郁滯，再添飲食不節(jié)，思慮繁復(fù)，易脾氣受損，運(yùn)化不利。久則木氣疏泄失常，郁而化火，肝體陰傷，氣血乖戾，脾土壅塞，濕蘊(yùn)生熱，三焦不寧，瘀毒膠結(jié)，更損正氣，正愈虛，邪愈盛，兩相為害，循環(huán)無(wú)端，病體難復(fù)。治療當(dāng)以扶正祛邪、養(yǎng)肝健脾、調(diào)氣和血、解毒化瘀為法。因證立法，以法處方，用藥宜清熱解毒不寒涼，燥濕利水不傷陰，活血化瘀不峻烈，益氣健脾不壅塞，治一臟而調(diào)數(shù)臟。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可得到黃芪與焦山楂、焦六神曲、焦麥芽是處方的重要藥物，并屬高頻用藥前4位，符合呂教授常用黃芪為君，焦山楂、焦六神曲、焦麥芽為藥組辨治肝病的臨床經(jīng)驗(yàn)[12-13]。藥物配伍分析還得到5組常用藥對(duì)，提示呂教授常將姜厚樸與苦杏仁相須為用，以苦杏仁疏利開通、破壅降逆、調(diào)理氣分之郁，厚樸苦泄實(shí)滿、溫散濕滿、辛開苦降、調(diào)暢三焦氣機(jī)[13]；以茯苓、法半夏利濕祛痰，健脾助運(yùn)；以黃芩、黃連配伍清上中兩焦?jié)駸幔舛緸a火；以半枝蓮、半邊蓮清熱解毒，化瘀祛邪；以牛黃、白花蛇舌草肅肝解毒，滌清肝經(jīng)濕熱癌毒。

高頻藥物聚類分析得到5個(gè)聚類組，為呂教授治療PLC的常用藥對(duì)或藥組。常用藥組C5調(diào)治PLC病程中出現(xiàn)的乏力疲憊、食欲不振等癥狀，呂教授贊同張景岳“肝無(wú)補(bǔ)法者，以肝氣之不可補(bǔ)，而非肝血之不可補(bǔ)”的肝虛不受補(bǔ)思想，認(rèn)為治肝當(dāng)柔，益氣即是柔肝補(bǔ)肝之法。故以黃芪調(diào)肝之氣，助肝用，并取焦山楂、焦六神曲、焦麥芽焦香性味以消食醒脾，化滯留蓄中焦所成之積。再配以黃芩、黃連清熱燥濕解毒，兩者皆味苦性寒，適于肝脾易被濕熱所困之性，諸多基礎(chǔ)研究證實(shí)其可通過(guò)多靶點(diǎn)抑癌[14-15]，與前藥共奏祛邪扶正之效。C4茯苓、法半夏共用健脾祛濕化痰，既可調(diào)暢脾胃樞機(jī)，亦可佐制芩連等寒涼之性。C3陳皮氣溫味苦辛，可理氣健脾，燥濕化痰，《本草經(jīng)解》言其“同補(bǔ)氣藥補(bǔ)氣，同破氣藥破氣，同消痰藥去痰，同消食藥化食，各從其類以為用也”，配伍熊膽粉走肝膽二經(jīng)，瀉肝脾二臟氣血日虛、閉塞日甚所成之邪毒。C2白芍養(yǎng)血柔肝，活血而不行血，化瘀而不散瘀，配合白花蛇舌草、半枝蓮以清熱解毒，祛邪抗癌[16-17]。C1主予邪以出路，引逆氣邪毒從矢氣二便而出，使全方配伍有出有入，有消有補(bǔ)，推陳出新，如《名醫(yī)別錄》言芒硝“主五臟積聚……除邪氣，破留血、腹中痰實(shí)結(jié)搏，通經(jīng)脈，利大小便及月水”，《藥性論》言姜厚樸“宿食不消，除痰飲，去結(jié)水，破宿血，消化水谷，止痛”，是以濕濁祛而不滯，毒瘀散而不傷，氣調(diào)血和，邪祛正復(fù)。

通過(guò)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析提取出的核心處方體現(xiàn)了呂教授治療PLC清熱解毒不苦寒、燥濕利水不傷陰、活血化瘀不峻烈、益氣養(yǎng)血不壅塞的用藥特色及養(yǎng)肝健脾、調(diào)氣和血、解毒化瘀、扶正祛邪的治療思想。方中君藥黃芪既可培補(bǔ)正氣，還可鼓動(dòng)正氣祛邪，配伍斂陰益營(yíng)、土中瀉木的白芍，祛邪扶正，調(diào)氣和血。見肝之病，知肝傳脾，存一分胃氣，即是留一分生機(jī)，故常用焦山楂、焦六神曲、焦麥芽、茯苓顧護(hù)脾胃，中焦健運(yùn)有力，氣血生化有源，正氣足則邪無(wú)所遁，自可磨積消滯，再伍防風(fēng)之善驅(qū)風(fēng)，使外有所衛(wèi)，內(nèi)有所據(jù)，以增其扶正固本、行氣通絡(luò)之功。佐法半夏、陳皮理氣健脾，以調(diào)代補(bǔ)，亦可佐制清熱解毒抗癌之藥，調(diào)整寒熱，防止苦寒傷胃。以白花蛇舌草、熊膽粉、半枝蓮、黃芩、黃連解毒化瘀，祛PLC邪毒壅聚、營(yíng)衛(wèi)凝澀、氣滯血瘀之實(shí)。并輔以姜厚樸、芒硝蕩滌宿邪，推陳出新，幫助肅清機(jī)體內(nèi)環(huán)境，祛其邪實(shí)之質(zhì)，斷其滋生之根。

綜上所述，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘方法總結(jié)了呂文良教授治療PLC的治療思想及用藥特色，可為中西醫(yī)結(jié)合治療PLC的研究及用藥提供參考。