基于數(shù)據(jù)挖掘分析已上市中成藥治療糖尿病 及其微血管并發(fā)癥的用藥規(guī)律

劉瓊，李兵，雷蕾，劉駿，杜培艷，王漢，王忠，王海南

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700； 3.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林 長(zhǎng)春 130117； 4.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，北京 100037

糖尿病幾乎影響世界各國(guó)各年齡段人群[1]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)統(tǒng)計(jì)，2015年全球約有4.15億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)2040年將超過6.4億。據(jù)估計(jì)，半數(shù)以上患者不知自己患病，因此更易發(fā)生糖尿病并發(fā)癥[2]。糖尿病并發(fā)癥在1型或2型糖尿病患者中常見，且均有較高的發(fā)病率和死亡率。糖尿病慢性并發(fā)癥大體分為微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥兩類，前者患病率遠(yuǎn)高于后者。微血管并發(fā)癥包括神經(jīng)病變、腎病和視網(wǎng)膜病變，大血管并發(fā)癥包括心血管疾病、中風(fēng)和外周動(dòng)脈疾病[3-4]。

中成藥對(duì)糖尿病具有較好的療效。王倩婷[5]對(duì)2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》治療糖尿病的中成藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)主要治法為益氣養(yǎng)陰，以清脾胃濕熱、補(bǔ)肺脾肝腎之虛為主，用藥多為苦寒、甘溫之品。楊艷等[6]發(fā)現(xiàn)，治療糖尿病的中成藥組方核心用藥為黃芪、生地黃、天花粉、麥冬、葛根、枸杞子、黃連、五味子。筆者采用數(shù)據(jù)挖掘方法探討我國(guó)已上市中成藥治療糖尿病及其微血管并發(fā)癥的用藥規(guī)律，為臨床治療糖尿病及其并發(fā)癥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

中成藥價(jià)值評(píng)估信息數(shù)據(jù)庫(kù)（http∶//crds.release. daodikeji.com/，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所提供）是基于已有的國(guó)家藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)家中藥藥品注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已公開的中成藥信息，包括8790種中成藥的生產(chǎn)廠家、類別、功能主治、劑型、不良反應(yīng)等。以“糖尿病”和“消渴”為關(guān)鍵詞，輸入“功能主治”搜索框，同時(shí)設(shè)置“藥品通用名合并”和“通用名（別名）”，搜索、下載和整理治療糖尿病及其并發(fā)癥的全部中成藥，主要包含名稱、科別、藥品類別、功能主治、功效、處方組成、劑型、用法用量、不良反應(yīng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

主治病癥中含“糖尿病”或“糖尿病及其并發(fā)癥”相關(guān)中西醫(yī)病名（中醫(yī)病名如消渴、消渴病、消渴癥、消渴痹證等）的中成藥處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①未包含中藥或中藥列舉不全的處方；②處方組成相同者，只取其一；③不符合糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)病癥治療的處方。

1.4 藥物名稱規(guī)范

參考《中華人民共和國(guó)藥典》[7]對(duì)治療糖尿病及其并發(fā)癥的已上市中成藥處方中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“淫羊藿（制）”規(guī)范為“炙淫羊藿”，“胡蘆巴（鹽炒）”規(guī)范為“鹽胡蘆巴”，“黃精（制）”規(guī)范為“酒黃精”，“延胡索（醋制）”規(guī)范為“醋延胡索”，“地黃”規(guī)范為“生地黃”，“山茱萸”規(guī)范為“山萸肉”，“枸杞”規(guī)范為“枸杞子”。保留中成藥組成中的民族醫(yī)藥藥名，若與中草藥“同名異屬”，則更改為中醫(yī)藥學(xué)藥物名稱。為確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

1.5.1 描述性分析

根據(jù)糖尿病及其并發(fā)癥的疾病分類，統(tǒng)計(jì)藥品類別、功效等信息，采取頻次分析方法，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類和頻次計(jì)算（頻次＞5），其中藥品類別信息按照中成藥價(jià)值評(píng)估信息數(shù)據(jù)庫(kù)藥品說明書中的類別進(jìn)行分類。

1.5.2 藥對(duì)關(guān)聯(lián)分析

采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對(duì)中成藥處方中的藥對(duì)（前20位或頻次≥2）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，以分析中藥復(fù)方配伍規(guī)律。

1.5.3 藥物配伍網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和網(wǎng)絡(luò)模塊分析

按照糖尿病及其并發(fā)癥的疾病分類，根據(jù)關(guān)聯(lián)分析結(jié)果，應(yīng)用Cytoscape3.7.2軟件（https∶//cytoscape.org/）[8]進(jìn)行可視化分析（為保證中成藥處方完整性，故保留了處方中非中藥物質(zhì)，如香豆素類、大豆苷等[9]）。利用MCODE插件對(duì)中成藥的處方組成網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊劃分，得到糖尿病及其并發(fā)癥中成藥處方網(wǎng)絡(luò)主要模塊，度的臨界值為3。

2 結(jié)果

2.1 中成藥概況

從中成藥價(jià)值評(píng)估信息數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得102種治療糖尿病及其并發(fā)癥的已上市中成藥，包括治療糖尿病的中成藥92種。治療糖尿病并發(fā)癥的中成藥僅涉及糖尿病微血管病變。治療糖尿病神經(jīng)病變的中成藥4種，分別為芪丹通絡(luò)顆粒、消渴通脈口服液、木丹顆粒和參靈通絡(luò)膠囊；治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中成藥3種，分別為芪明顆粒、雙丹明目膠囊和六銳膠囊；治療糖尿病腎病的中成藥1種，為渴絡(luò)欣膠囊；此外，2種治療糖尿病并發(fā)癥中成藥未明確具體并發(fā)癥，分別為冠心康膠囊、人參糖肽注射液。

2.2 藥品類別

治療糖尿病及其微血管并發(fā)癥的已上市中成藥中80種為扶正劑，其次為祛瘀劑、清熱劑、祛濕劑。詳見表1。

表1 100種治療糖尿病及其微血管并發(fā)癥已上市中成藥藥品類別

2.3 中成藥處方藥物頻次分析結(jié)果

在92種治療糖尿病的已上市中成藥處方中，黃芪頻次最高（51次），其次為天花粉、生地黃、五味子等。見表2。

分別對(duì)治療糖尿病微血管并發(fā)癥的已上市中成藥的處方組成進(jìn)行分析。4種治療糖尿病神經(jīng)病變的中成藥共涉及中藥25味，其中頻次最高為黃芪（4次）、丹參（4次），其次為川芎（3次）、赤芍（3次）。治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的中成藥涉及藥物16味，分別為黃芪、葛根、生地黃、枸杞子、決明子、茺蔚子、蒲黃、水蛭、女貞子、墨旱蓮、訶子、紅花、巴夏嘎、木香、安息香和人工麝香。治療糖尿病腎病的渴絡(luò)欣膠囊組成為黃芪、女貞子、水蛭、大黃、太子參和枸杞子。

表2 92種治療糖尿病已上市中成藥處方高頻藥物（頻次＞5）

2.4 處方藥對(duì)分析結(jié)果

2.4.1 治療糖尿病已上市中成藥處方藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則 對(duì)治療糖尿病的中成藥處方藥對(duì)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果表明，天花粉-黃芪最為常見（33次），其次為生地黃-黃芪（25次）、生地黃-天花粉（23次）等。見表3。

表3 92種治療糖尿病已上市中成藥處方藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則（前20位）

2.4.2 治療糖尿病微血管并發(fā)癥已上市中成藥處方藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

因治療糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的已上市中成藥品種較少，故主要對(duì)治療糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥的處方藥對(duì)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，頻次最高的藥對(duì)為丹參-黃芪，其次為川芎-丹參、川芎-黃芪、赤芍-丹參、赤芍-黃芪、紅花-丹參、紅花-黃芪等。見表4。

2.5 處方組成網(wǎng)絡(luò)

2.5.1 治療糖尿病已上市中成藥處方組成網(wǎng)絡(luò)

采用Cytoscape3.7.2軟件對(duì)92種治療糖尿病的已上市中成藥的處方組成網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化，該網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)數(shù)為181、邊為2205條。見圖1。

圖1 92種治療糖尿病的已上市中成藥處方組成網(wǎng)絡(luò)

表4 4種治療糖尿病神經(jīng)病變已上市中成藥處方藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則（頻次≥2）

2.5.2 治療糖尿病神經(jīng)病變已上市中成藥處方組成網(wǎng)絡(luò)

對(duì)4種治療糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥處方組成網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化，建立25個(gè)節(jié)點(diǎn)、177條邊的處方組成網(wǎng)絡(luò)。見圖2。

圖2 4種治療糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥處方組成網(wǎng)絡(luò)

2.6 處方組成網(wǎng)絡(luò)模塊劃分

對(duì)92種治療糖尿病的已上市中成藥的處方組成網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊劃分，共得到11個(gè)模塊。其中1號(hào)模塊為最主要的模塊，其密度評(píng)分為28.742。見表5。

對(duì)4種治療糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥的處方組成網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊劃分，共得到3個(gè)模塊。其中1號(hào)模塊為最主要的模塊，其密度評(píng)分為15.158。見表6。

表6 4種治療糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥的網(wǎng)絡(luò)模塊劃分

3 討論

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，基本病機(jī)為陰虛燥熱、氣陰兩虛，久則陰損及陽。本研究結(jié)果顯示，治療糖尿病及其微血管并發(fā)癥的已上市中成藥的藥品類別主要為扶正劑，其次為祛瘀劑、清熱劑。徐春娜等[10]采用自擬扶正祛瘀通絡(luò)湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變，臨床有效率為85.4%，治療組正中神經(jīng)、腓總運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯提高，提示該治法具有良好療效。趙莉等[11]基于馬居里教授的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出糖尿病腎病的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，主要病位在脾和腎；并提出“扶正祛邪”的治則，其中扶正以健脾、補(bǔ)腎為主，祛邪以活血、清熱為主。由此可見，在治療糖尿病及其微血管并發(fā)癥時(shí)，當(dāng)以扶正為主，其次可采取活血、清熱等治法。

在治療糖尿病及其微血管并發(fā)癥的已上市中成藥數(shù)據(jù)分析中，黃芪的使用頻次最高。黃芪味甘性微溫，具有固表止汗、補(bǔ)氣升陽、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹等功效，炙黃芪有補(bǔ)中益氣之功[12]。如仝小林教授常用黃芪治療糖尿病及其并發(fā)癥，臨床常以補(bǔ)中益氣湯加減，且重用黃芪30～60 g[13]。在糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中，仝教授常用黃芪桂枝五物湯加減，黃芪用量更大，日用量可達(dá)500 g[14]。在糖尿病腎病治療中，仝教授善用抵當(dāng)湯加黃芪，黃芪用量30～90 g[15]。研究表明，黃芪有明顯的降血糖作用，能改善糖耐量和降低腎上腺素引起的小鼠血糖升高，提高血清胰島素和降低胰高血糖素含量等[16]。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，黃芪在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面具有整體和雙向調(diào)節(jié)的作用，可增強(qiáng)體質(zhì)，不良反應(yīng)小[17]。

在治療糖尿病的已上市中成藥中，黃芪的頻次最高，其次為天花粉和生地黃。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，天花粉中的活性成分天花粉凝集素具有明顯的降糖作用[18]；Hikino等[19]從天花粉中分離得到的Trichosans A、B、C、D、E共5種多糖對(duì)正常大鼠均表現(xiàn)出降糖活性，其中Trichosans A可顯著降低四氧嘧啶引起的糖尿病模型大鼠血糖濃度?，F(xiàn)代藥理研究表明，生地黃具有改善胰島β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞葡萄糖自身平衡、降低胰島素抵抗水平、降低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性、改善脂代謝紊亂等作用[20]，這為生地黃治療糖尿病及其并發(fā)癥提供了重要依據(jù)。

在治療糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥中，高頻中藥為黃芪、丹參和川芎。丹參和川芎具有抑制血小板黏附性和減少凝血物質(zhì)釋放，以及一定的降壓降脂、抗缺氧、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)組織修復(fù)和對(duì)神經(jīng)組織的保護(hù)性抑制等作用。且現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，川芎能提高超氧化物歧化酶含量，增強(qiáng)對(duì)活性氧自由基的清除，以減少胰腺和神經(jīng)組織受脂質(zhì)過氧化物的損傷[21]。有研究表明，丹參和川芎在治療糖尿病神經(jīng)病變中具有明顯的協(xié)同作用[22]。

對(duì)治療糖尿病的已上市中成藥的藥對(duì)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，天花粉-黃芪頻次最高，其次為生地黃-黃芪、生地黃-天花粉。天花粉味甘、微苦，有養(yǎng)陰清熱生津之功，臨床常用于消渴陰虛燥熱等證，如葉天士的玉泉丸主要由天花粉和生地黃組成，方中天花粉滋陰清熱、生津止渴，現(xiàn)代研究也表明玉泉丸具有降血糖、降尿糖等作用[23]。

治療糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥處方藥對(duì)主要涉及丹參、黃芪、川芎和赤芍，使用頻率最高的藥對(duì)為丹參-黃芪，其次分別為川芎-丹參、川芎-黃芪、赤芍-丹參、赤芍-黃芪等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參和川芎嗪可促進(jìn)組織修復(fù)，對(duì)神經(jīng)組織具有一定的保護(hù)性抑制作用，可能通過軟化血管和溶解血管內(nèi)血栓，從而對(duì)神經(jīng)組織進(jìn)行修復(fù)[24]。也有研究表明，這二者可通過促進(jìn)組織和肌肉攝取葡萄糖，增加糖原利用，從而起到降血糖作用[25-26]。

對(duì)治療糖尿病的已上市中成藥的處方組成網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊劃分共得到11個(gè)模塊，其中最主要的模塊為1號(hào)模塊，該模塊包含了88種中藥和1279條邊，模塊評(píng)分最高，說明模塊內(nèi)節(jié)點(diǎn)聚集性強(qiáng)，關(guān)系密切。在治療糖尿病神經(jīng)病變的中成藥處方組成網(wǎng)絡(luò)中，最主要的模塊為1號(hào)模塊，該模塊包含了19種中藥和144條邊。我們發(fā)現(xiàn)頻次最高的中藥和藥對(duì)均包含在主要模塊中，如黃芪、生地黃、川芎等。調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)設(shè)置參數(shù)后，處方組成網(wǎng)絡(luò)的主要模塊依然穩(wěn)定，節(jié)點(diǎn)和邊的組成均不變，且模塊中的中藥彼此之間聯(lián)系緊密，提示后續(xù)研究可以從主要模塊出發(fā)，系統(tǒng)分析模塊內(nèi)中藥成分靶點(diǎn)的作用機(jī)制，以挖掘模塊藥物組合可能的藥理作用。

本研究應(yīng)用頻次分析、關(guān)聯(lián)分析和網(wǎng)絡(luò)模塊分析，對(duì)治療糖尿病及其微血管并發(fā)癥的用藥規(guī)律進(jìn)行了總結(jié)。治療糖尿病及其并發(fā)癥的中成藥所屬藥品類別主要為扶正劑、祛瘀劑和清熱劑；最常用的中藥為黃芪。在治療糖尿病的已上市中成藥中，常用藥對(duì)為天花粉-黃芪、生地黃-黃芪。在糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥處方中藥主要涉及黃芪、丹參、川芎和赤芍，使用頻率最高的藥對(duì)為丹參-黃芪。因目前治療糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的中成藥品種很少，故本文尚未進(jìn)行深入分析。本研究通過網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，治療糖尿病和糖尿病神經(jīng)病變的已上市中成藥的處方組成網(wǎng)絡(luò)主要模塊穩(wěn)定性強(qiáng)，內(nèi)部聯(lián)系緊密，可為下一步探索中成藥治療疾病的藥理機(jī)制研究提供思路。