基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師治療潰瘍性結腸炎 用藥規(guī)律研究

許琳，王鳳云，李娟娟，張佳琪，張澤丹，唐旭東

1.中國中醫(yī)科學院，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091； 3.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是炎癥性腸病的一種，以持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便為主要臨床表現(xiàn)[1]，嚴重降低患者的生活質量。近10年來我國UC發(fā)病率迅速上升，約為3.44/10萬人[2-3]。目前，UC的常規(guī)治療主要包括5-氨基水楊酸、類固醇、免疫抑制劑和生物制劑，但存在部分患者無應答及難以維持長期緩解的問題[4]。多數(shù)UC患者需長期維持治療，導致沉重的社會經濟負擔[5]。中醫(yī)治療UC有獨特優(yōu)勢并取得了良好的臨床療效[6]，因此，挖掘中醫(yī)治療UC組方用藥規(guī)律具有重要的臨床意義。本研究以首批國醫(yī)大師治療UC的驗方和醫(yī)案為對象，基于古今醫(yī)案云平臺V2.2.1、IBM SPSS Statistics 20.0軟件對國醫(yī)大師治療UC的用藥規(guī)律進行分析，以期為臨床治療UC提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

以“潰瘍性結腸炎”或“痢疾”或“久痢”并含30位首批國醫(yī)大師姓名為檢索式，檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）建庫至2019年12月31日收錄的文獻，并手工檢索國醫(yī)大師個人專著[7-14]及《國醫(yī)大師?？茖２∮梅浇涷灒ǖ?輯）脾胃肝膽病分冊》[15]、《中國百年百名中醫(yī)臨床家叢書》[16]、《國醫(yī)大師經驗良方賞析叢書》[17]、《國醫(yī)大師臨床經驗實錄叢書》[18]中首批國醫(yī)大師治療UC的驗方及醫(yī)案處方。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①醫(yī)案需在病歷中明確注明患者西醫(yī)診斷為UC或中醫(yī)診斷為痢疾；②驗方需注明為UC或痢疾驗方；③患者年齡≥18歲。

排除標準：①中醫(yī)診斷為痢疾但不符合UC西醫(yī)診斷者，如細菌性痢疾等；②處方不全，缺少藥物劑量者；③醫(yī)案中患者有胃腸道腫瘤病史；④同一病例被多本著作納入，以醫(yī)案信息最完整者為準，只選其一。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立

依據(jù)納入及排除標準篩選出符合要求的醫(yī)案及驗方，提取相關內容。醫(yī)案提?。孩倩颊咝彰?、性別、年齡、診次；②中醫(yī)證候，治法，方劑，中藥組成，藥物劑量，用法。驗方提?。孩龠m應證；②中醫(yī)證候，治法，方劑，中藥組成，藥物劑量，用法。由一人將提取的數(shù)據(jù)錄入古今醫(yī)案云平臺V2.2.1，兩人對數(shù)據(jù)內容進行核對，確保數(shù)據(jù)錄入準確。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考《中醫(yī)診斷學》[19]、《中藥學》[20]對數(shù)據(jù)進行規(guī)范。中醫(yī)治法“益氣健脾”“補氣健脾”規(guī)范為“健脾益氣”，“瀉肝補脾”規(guī)范為“疏肝健脾”；藥物名稱“熟附塊”“熟附子”規(guī)范為“附子”，“廣木香”“煨木香”規(guī)范為“木香”；炮制方法對藥物功效有明顯影響者作為2味藥進行區(qū)分，如“防風”“防風炭”，“生甘草”“炙甘草”等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用古今醫(yī)案云平臺V2.2.1“數(shù)據(jù)挖掘分析”功能進行統(tǒng)計分析。在“基本信息”中對年齡、性別進行描述性統(tǒng)計；在“病證”中對中醫(yī)證候進行頻次統(tǒng)計；在“治法”中對治法進行頻次統(tǒng)計；在“用藥”中對中藥頻次、中藥屬性及高頻中藥組合進行統(tǒng)計，對中藥配伍進行關聯(lián)規(guī)則分析；在“多維分析”中選擇“聚類分析”對前25味高頻中藥進行聚類，選擇“復雜網絡分析”根據(jù)統(tǒng)計結果設置邊權重得到核心組合。根據(jù)中藥頻次統(tǒng)計結果對高頻中藥進行二分類法數(shù)據(jù)轉換，應用IBM SPSS Statistics 20.0軟件對高頻中藥進行因子分析，提取常用藥物組合。

2 結果

2.1 文獻納入情況

共獲得17位國醫(yī)大師治療UC的醫(yī)案及驗方，包括李振華（36則）、徐景藩（32則）、朱良春（24則）、何任（8則）、張鏡人（7則）、李玉奇（7則）、方和謙（7則）、任繼學（5則）、路志正（4則）、顏正華（4則）、張學文（3則）、周學文（3則）、周仲瑛（3則）、裘沛然（3則）、鄧鐵濤（1則）、王綿之（1則）、顏德馨（1則），納入醫(yī)案100則、驗方49首，共計處方149首。醫(yī)案涉及患者男性20例、女性16例，初診36例、復診64例。

2.2 中醫(yī)證候

出現(xiàn)頻次≥10的中醫(yī)證候有7個，排名前3位依次為濕熱內蘊、脾虛濕熱、肝郁脾虛，見表1。

表1 149首國醫(yī)大師治療UC處方中醫(yī)證候分布（頻次≥10）

2.3 中醫(yī)治法

出現(xiàn)頻率≥5%的治法共9種，排名前3位依次為清熱化濕、健脾益氣、疏肝健脾，見表2。

表2 149首國醫(yī)大師治療UC處方治法分布（頻率≥5%）

2.4 用藥頻次

149首處方共使用233味藥，頻次≥10的藥物共59味，排名前10位依次為炒白術、木香、白芍、茯苓、生甘草、仙鶴草、黃連、炙甘草、薏苡仁、地榆，見表3。

表3 149首國醫(yī)大師治療UC處方用藥頻次分布（頻次≥20）

2.5 藥物性味歸經及制法

233味藥物的藥性（頻次）前6位依次為溫（547）、平（357）、寒（250）、微寒（223）、微溫（77）、涼（50），藥味（頻次）前6位依次為苦（846）、甘（610）、辛（562）、酸（247）、澀（193）、淡（117），歸經（頻次）前6位依次為脾經（900）、胃經（695）、肝經（541）、肺經（523）、心經（355）、大腸經（373）。對炮制方法進行統(tǒng)計，其中炒炭炮制的藥物（頻次）依次為烏梅炭（21）、地榆炭（18）、槐花炭（11）、炮姜炭（6）、黃芩炭（6）、防風炭（5）、山楂炭（4）、茜草炭（4）、大黃炭（3）、焦楂炭（3）、藕節(jié)炭（3）、金銀花炭（3）、白芍炭（2）、側柏炭（1）、荊芥炭（1）、血余炭（1）、黃柏炭（1）。

2.6 配伍規(guī)律分析

2.6.1 高頻藥物組合

對藥物組合出現(xiàn)頻次進行排序，排名前10位的藥物組合見表4。

表4 149首國醫(yī)大師治療UC處方高頻藥物組合（前10位）

2.6.2 關聯(lián)規(guī)則分析

對149首處方藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置置信度＞90%、支持度＞12%，得到7組藥物組合，見表5。

表5 國醫(yī)大師治療UC處方藥物關聯(lián)規(guī)則（置信度＞90%、支持度＞12%）

2.6.3 聚類分析

對前25味高頻中藥進行聚類分析，選擇歐氏距離-最長距離法，結合中醫(yī)理論獲得6組聚類：①生甘草，仙鶴草，山藥；②白芍，炒白術，木香；③黃連，地榆，苦參，白及，白頭翁；④炒麥芽，焦山楂，焦神曲；⑤陳皮，生黃芪，黨參，訶子；⑥炙甘草，當歸，茯苓，蒼術，烏藥，薏苡仁，厚樸。見圖1。

2.6.4 復雜網絡分析

設置邊權重＞500進行復雜網絡分析，得到中藥核心組合：黨參、炒白術、茯苓、白芍、當歸、木香、黃連、仙鶴草、地榆、白頭翁、訶子、苦參、秦皮、黃柏、焦山楂、生甘草、炙甘草。見圖2。

圖1 國醫(yī)大師治療UC處方高頻中藥聚類分析樹狀圖

圖2 國醫(yī)大師治療UC處方用藥復雜網絡核心組合

2.6.5 高頻中藥因子分析

對頻次≥20的前32味中藥進行二分類法數(shù)據(jù)轉換，進一步應用IBM SPSS Statistics 20.0軟件選擇“分析-降維-因子分析-主成分”對高頻中藥進行因子分析以提取常用中藥組方，并結合中醫(yī)理論對公因子的臨床意義進行分析。KMO檢驗系數(shù)為0.664，Bartlett球形檢驗P＝0.000，可以做因子分析。結合碎石圖（見圖3）共得到特征值＞1的公因子10個（見表6），累積方差貢獻率為71.576%，表明公因子具有代表性。

圖3 國醫(yī)大師治療UC處方高頻中藥因子分析碎石圖

表6 國醫(yī)大師治療UC處方高頻藥物公因子

3 討論

根據(jù)UC臨床表現(xiàn)，可歸屬中醫(yī)學“痢疾”“久痢”“休息痢”范疇。目前認為UC的病因以素體脾氣虛弱為主，飲食不節(jié)、外感六淫及情志失調是其主要誘因[21]。UC具有慢性復發(fā)性特點，在活動期與緩解期有不同臨床表現(xiàn)，病理性質亦不相同，活動期多屬實證，緩解期多為虛實夾雜。本研究中醫(yī)證候統(tǒng)計結果顯示，濕熱內蘊、脾虛濕熱出現(xiàn)頻次最高，反映本病以脾虛為本、濕熱為標的發(fā)病特點?！靶篂a之本，無不由于脾胃”（《景岳全書·泄瀉》）。脾虛則水液失于運化而為濕，濕濁交阻，清濁不分，熱灼絡損，混雜而下則見黏液膿血便。因此，治療以健脾化濕為主，扶正祛邪，標本兼顧。藥物歸經統(tǒng)計結果顯示，以足太陰脾經、足陽明胃經為主，提示本病雖病位在大腸，但以脾胃運化功能為根本。用藥頻次統(tǒng)計結果顯示，排名前10位的藥物以健脾藥為主，如益氣健脾的炒白術，行氣健脾的木香，健脾滲濕的茯苓、薏苡仁，補脾益氣的甘草，頻次最高的藥物組合為健脾行氣的炒白術-木香。國醫(yī)大師周仲瑛認為，本病“病變以脾虛為主，雖有濕邪兼寒兼熱之變，但其根本仍為中陽不振，本虛標實”，故治療應以健脾氣為主[22]。

此外，中醫(yī)證候與治法統(tǒng)計結果顯示，肝郁、血瘀、氣滯等病理因素在UC發(fā)病中亦不可忽視，臨證當注意兼顧。肝郁明顯者，加疏肝之品，如國醫(yī)大師顏德馨主張從肝論治，認為“肝氣橫逆太過則脾傷，運化失和，則痛瀉由生”，臨證善用膈下逐瘀湯，以“清廓腸角之瘀積，推陳致新，使腸腑氣血調達”[14]。氣滯血瘀明顯者可加調氣行血之品，如當歸、赤芍、牡丹皮等。久利有傷陰之弊，可加用白芍、烏梅等酸甘斂陰之品，又能緩解腹痛癥狀。病程日久，損及腎陽，兼見脾腎陽虛者，則加溫腎固澀之品，如附子、補骨脂、炮姜炭等，健脾益腎以求本。

痢疾一病總不離濕熱，故UC治療常選用清腸泄熱、涼血止痢之品，如仙鶴草、地榆、白頭翁、白槿花、烏梅炭、馬齒莧、槐花等。現(xiàn)代藥理研究表明，此類中藥具有收斂止血、緩解黏膜炎癥、抑菌等作用[23-26]。從中藥性味統(tǒng)計結果看，雖均用清腸化濕之品，但整體藥性以溫、平、寒為主，藥味以苦、甘、辛為主，有平調寒熱、辛開苦降之意。蓋苦寒之藥過則傷陽損陰，故往往用藥量小，并佐以炮姜等品。此外，國醫(yī)大師喜用炒炭炮制品以適應疾病特點。如烏梅炒炭后固澀作用增強，且能止血止痢；地榆、槐花、黃芩、黃柏炒炭后止血作用增強；大黃炒炭后峻下之力緩，又能止血止痢；側柏葉、藕節(jié)炒炭后寒性減弱，收斂作用更強，用以止血；炮姜炒炭后偏于止血；金銀花炒炭后重在清下焦及血分熱毒；防風炒炭后長于止血，用于腸風便血。如劉完素所言“夫物各有性，制而用之，變而通之，施于品劑，其功用豈有窮哉”。藥理學研究亦表明，藥物炒炭后其相關成分發(fā)生變化，止血作用增強[26-27]。

UC為慢性疾病，大多病程長，呈現(xiàn)虛實夾雜的狀態(tài)。濕邪內阻，脾虛失運，氣血不循常道，往往導致氣滯、血瘀等形成。若一味用澀腸止瀉之品則有“閉門留寇”之弊。復雜網絡分析結果顯示，中藥核心組合以健脾行氣、清熱燥濕藥為主，固澀之品并非主要藥物，體現(xiàn)國醫(yī)大師臨證注重疏泄導滯，推陳出新，所謂“通因通用”。治療注重調氣以行血，常選用木香、當歸、陳皮等達到“行血則便膿自愈，調氣則后重自除”之效。

本研究通過聚類分析及高頻藥物因子分析共得出6類組方及10個公因子，從整體上體現(xiàn)了以健脾、化濕、止痢為主的用藥特點，二者結果有相似之處。公因子1“厚樸，薏苡仁，桂枝，烏藥，茯苓，蒼術”為健脾化濕組，與聚類結果6“炙甘草，當歸，茯苓，蒼術，烏藥，薏苡仁，厚樸”類似，其中蒼術、厚樸、薏苡仁、茯苓健脾胃化濕濁，桂枝通陽化氣，氣化則濕化，烏藥順氣開郁散寒止痛。公因子2“白槿花，烏梅炭，桔梗，仙鶴草”為清腸止痢組，國醫(yī)大師朱良春所創(chuàng)治療UC經驗方仙桔湯即有白槿花，認為其能迅速改善下焦?jié)駸醄28]；烏梅炭澀腸止瀉、止血，《雜病源流犀燭》用烏梅炭治大便下血不止；國醫(yī)大師周仲瑛治痢喜用桔梗[22]，認為桔梗有散肺氣郁結、利腸腑通降之功，可治“下利腹痛”（《本草備要》）；仙鶴草收斂止血止痢，《滇南本草》載其用于日久赤白血痢。公因子3“焦山楂，焦神曲，炒麥芽”為消導助運組，與聚類結果4相同，UC以脾虛為本，脾不運則水谷不化，精微無源，故加消導助運之品以促進水谷精微吸收，從而扶正以祛邪。公因子4“白及，地榆，苦參，黃柏”為清熱燥濕、涼血止血組，可用于濕熱痢。公因子5“白頭翁，秦皮”為清熱止痢組，二者相伍見于《傷寒論》白頭翁湯，“治下焦虛熱而利者，取苦以澀之之意”（《本草匯言》）?，F(xiàn)代藥理學研究表明，白頭翁湯能緩解結腸黏膜炎癥[23]，白頭翁有效成分白頭翁皂苷D可通過下調PI3K/AKT/mTOR信號通路相關蛋白表達，緩解黏膜炎癥[29]。公因子6“白芍，木香”為行氣止痛止痢組，與聚類結果2“白芍，炒白術，木香”類似，二者配伍見于芍藥湯。公因子7“炙甘草，生甘草”為調和藥組，同時有補脾益氣之功。公因子8“陳皮，黨參，炒白術，黃連”為健脾清熱燥濕組，UC以脾虛為本，濕熱為標，《神農本草經》即有黃連治痢的記載，常用方劑有香連丸、姜連散等，現(xiàn)代研究表明黃連主要成分小檗堿可用于治療UC[30-31]。公因子9“當歸，生黃芪”為補氣生血組，為當歸補血湯組成，黃芪補肺脾之氣以資生血之源，伍以當歸養(yǎng)血和營，“陽生陰長，氣旺血生”（《內外傷辨惑論》）。公因子10“山藥，補骨脂”為健脾補腎組，UC日久往往累及脾腎，又“腎主二便”，故配補骨脂、山藥以補腎健脾、助陽止瀉。

國醫(yī)大師臨床經驗是中醫(yī)傳承與發(fā)展的寶貴財富，對其進行數(shù)據(jù)挖掘研究有助于引領后學。從本研究結果可以看出，國醫(yī)大師治療UC主以健脾化濕，常選用茯苓、蒼術等健脾而不礙脾之品，同時注意配伍行氣之品，靜中有動，體現(xiàn)了本病脾虛濕蘊（熱）的特點。濕熱在UC中廣泛存在，選方用藥不可單用苦寒清熱之品，否則易傷陽氣，導致濕熱內伏，疾病纏綿難愈，久瀉致虛者更是如此。本研究基于國醫(yī)大師醫(yī)案挖掘，對臨床治療UC選方用藥具有一定的指導意義，但臨床應用需辨證論治，不可拘泥。