探討2型糖尿病患者動脈硬化指數(shù)與蛋白尿的關(guān)系

周美文，杜榮龍

（銅陵市立醫(yī)院，安徽 銅陵 244000）

糖尿病作為一種全球的常見病，目前全球糖尿病患者主要是2型糖尿病，中國作為地區(qū)發(fā)病率的大國[1]。2型糖尿病可以并發(fā)多種并發(fā)癥，這些并發(fā)癥會極大地影響患者的生活質(zhì)量。2型糖尿病常見的并發(fā)癥之一就是糖尿病腎病，蛋白尿是其典型表現(xiàn)，隨后逐漸出現(xiàn)腎功能下降[2]。微量白蛋白尿是糖尿病患者發(fā)生腎臟損傷的第一個指征，通常在清晨尿樣中測量，通常使用尿白蛋白與肌酐的比值（UACR）進(jìn)行表現(xiàn)。早期微量蛋白尿常常會被忽視，但是當(dāng)白蛋白尿出現(xiàn)進(jìn)展嚴(yán)重時就會導(dǎo)致腎臟功能不可逆的損傷[3]。糖尿病患者微量白蛋白尿的早期發(fā)現(xiàn)和處理可能減緩出現(xiàn)明顯的糖尿病性腎病的進(jìn)展[4]。因此本研究就2型糖尿病的尿微量白蛋白與動脈硬化指數(shù)的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)研究，選擇2型糖尿病患者相關(guān)檢測項(xiàng)目，三酰甘油（TG），總膽固醇 （TC），高密度脂蛋白 （HDL-C）,低密度脂蛋白（LDL-C），游離脂肪酸（FFA），同型半胱氨酸（Hcy），脂蛋白 a[Lp（a）]， 總膽紅素 （TBIL）,空腹血糖（GLU），糖化血紅蛋白（HbA1c），尿白蛋白與肌酐比值（UACR），腎功能指標(biāo)（Bun、Cr、UA、CysC）。 以探討動脈硬化指數(shù) （AI）在2型糖尿病患者的實(shí)用意義及價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇銅陵市立醫(yī)院2019年1月至2019年10月就診2型糖尿病患者170例進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中男性100例，女性70例，年齡（28－85）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2型糖尿病的診斷指南的標(biāo)準(zhǔn)，符合2型糖尿病的描述納入標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ALT＞100U/l。（2）合并慢性乙肝患者。（3）合并占位性病變疾病，如顱腦、肺、膀胱等。（4）合并腫瘤，如腸癌、胃癌、肝癌等。（5）合并癲癇。（6）1型糖尿病。

1.2 方法

清晨空腹采集血樣進(jìn)行檢測分析，離心血樣進(jìn)行分析，儀器采用奧林巴斯5800系列全自動生化分析儀， 檢測 TG、TC、HDL-C、Hcy、FFA、GLU、TBIL、Lp（a）、Bun、Cr、UA、CysC； 同時利用上海華臣惠中PT2000及其配套試劑進(jìn)行HbA1c檢測分析，生化試劑分別為北京利德曼有限公司提供及重四川新健康成生物有限公司提供。

1.3 計算公式及分組標(biāo)準(zhǔn)

以中國人腎臟飲食MDRD改良公式進(jìn)行估算腎小球?yàn)V過率（eGFR），eGFR=175×（Cr/88.41）-1.234×年齡-0.179×0.79（女性），其中 Cr單位是 μmol/L。動脈硬化指數(shù)（AI）=（TC－HDL-C）/HDL-C；血脂綜合指數(shù)（LCI）=TG×TC×LDL-C/HDL-C。

分組標(biāo)準(zhǔn)以尿微量白蛋白與肌酐比值（UACR）進(jìn)行分組，其UACR＜30mg/g為正常組，UACR≥30mg/g作為蛋白尿組，收集2型糖尿病所有數(shù)據(jù)，進(jìn)行兩組數(shù)據(jù)之間的比較分析。

1.4 統(tǒng)計方法

利用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，其中使用shapiro-wilk進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。其中符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD），非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)M（P25，P75）表示。兩組間連續(xù)性變量符合正態(tài)分布使用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布連續(xù)性數(shù)據(jù)采用Mann-whitney檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2，相關(guān)性分析使用偏相關(guān)分析，回歸分析使用二元Logistic回歸分析。全部采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較分析

根據(jù)UACR分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組后，UACR＜30mg/g做為2型糖尿病正常組與UACR≥30mg/g的2型糖尿病蛋白尿組后，發(fā)現(xiàn)正常組與蛋白尿組中性別、TC、TG、TBIL、AI、LCI之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其他數(shù)據(jù)年齡、HDL-C、LDL-C、Lp（a）、Hcy、FFA、Bun、Cr、UA、CysC、eGFR、GLU、HbA1c之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 2型糖尿病正常組與蛋白尿組數(shù)據(jù)之間比較分析

2.2 相關(guān)性分析

對所有收集的2型糖尿病數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)性分析，由于本研究中性別在正常組與蛋白尿組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），年齡之間差異由于P值接近0.05，因此采用偏相關(guān)對2型糖尿病患者中UACR與其他數(shù)據(jù)之間進(jìn)行偏相關(guān)分析，其中年齡、性別作為控制變量，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)UACR與TC、Hcy、Bun、Cr、UA、CysC、AI呈正相關(guān)（r=0.199、0.217、0.249、0.239、0.282、0.256、0.204， 均 P ＜0.05），同時 UACR與 TBIL、eGFR之間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.165、-0.199，均 P＜0.05），UACR 與其他數(shù)據(jù)HbA1c、GLU、TG、LCI、HDL-C、LDL-C、FFA、Lp（a）之間沒有相關(guān)性（P＞0.05）。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 2型糖尿病中UACR與其他數(shù)據(jù)之間偏相關(guān)分析

2.3 多因素Logistic回歸分析

以偏相關(guān)分析為具有統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素 Logistic回歸分析，UACR作為因變量，以UACR＜30mg/g設(shè)為 0，UACR≥30mg/g設(shè)為 1，AI、CysC、BUN、CR、UA、eGFR、TBIL、TC、Hcy 作 為 自變量，方法（向前：條件）Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)AI、CysC是2型糖尿病發(fā)生蛋白尿獨(dú)立危險因子[OR=1.474，95%CI（1.097－1.981）； OR=2.924， 95%CI（1.219－7.014）],校正性別、年齡后發(fā)現(xiàn) AI、CysC 仍然是2型糖尿病發(fā)生蛋白尿獨(dú)立危險因子[OR=1.500， 95%CI（1.105－2.036）； OR=3.26，95%CI（1.266－8.395）]；OR值進(jìn)一步升高。具體數(shù)據(jù)見表3。

3 討論

UACR≥30mg/g被定義為白蛋白尿[6]。微量白蛋白尿是2型糖尿病發(fā)生腎臟疾病風(fēng)險的早期的臨床表現(xiàn)，2型糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的死亡率比沒有蛋白尿要高，因此2型糖尿病患者監(jiān)測微量白蛋白具有極大意義。

本研究進(jìn)行偏相關(guān)分析后發(fā)現(xiàn)UACR與AI呈正相關(guān)（r=0.204，P＜0.05），同時與腎功能相關(guān)指標(biāo)均呈相關(guān)性（均P＜0.05），這符合UACR表現(xiàn)為腎功能損傷指標(biāo)意義，但是Logistic回歸分析后，最終篩選的指標(biāo)的顯示，AI、CysC是2型糖尿病發(fā)生蛋白尿的獨(dú)立危險因子 [OR=1.474，95%CI（1.097－1.981）； OR=2.924，95%CI（1.219－7.014）]， 進(jìn)一步校正性別和年齡后，AI、CysC的 OR值進(jìn)一步增高[OR=1.500，95%CI （1.105－2.036；OR=3.26，95%CI（1.266－8.395）]，對于 AI是 2型糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的危險因子，本研究主要從以下幾個方面進(jìn)行探討。

2型糖尿病患者發(fā)生脂代謝紊亂時，進(jìn)一步加重血管加重血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，血管收縮，血壓增高，因此以上各種危險因素的聚集，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。一些研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥患者超過1年，UACR升高，但是BUN和Cr是正常[7]；這與本研究中指標(biāo)基本相似 （BUN、Cr在依據(jù)URCA分組后差異無統(tǒng)計學(xué)意義）。因此URCA與血脂異常具有一定的相關(guān)性，但是2型糖尿病早期發(fā)生蛋白尿與常規(guī)的腎功能指標(biāo)之間差異不是很明顯，早期發(fā)現(xiàn)2型糖尿病血脂異常，相應(yīng)地進(jìn)行治療干預(yù)可以控制血脂異常防止心血管或腎臟并發(fā)癥發(fā)生；Ahmad T等[8]研究認(rèn)為血糖控制不佳不僅造成微量蛋白尿，同時也會造成TG升高、HDL-C異常降低；Shankar A等[9]研究認(rèn)為長期高水平的蛋白尿與TC、LDL-C水平升高相關(guān)，同時蛋白尿先于高TC的進(jìn)展；同時腎小球足細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)積聚會導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，從而加速糖尿病腎病的進(jìn)展[10]。從根據(jù)本研究采用的計算公式AI=（TC-HDL-C）/HDL-C，可以判斷出AI指數(shù)公式與血脂項(xiàng)目緊密相連，依據(jù)UACR分組后，2型糖尿病正常組與2型糖尿病蛋白尿組之間，TG、TC差異是具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。TC升高、HDL-C降低與2型糖尿病進(jìn)展并發(fā)腎臟病緊密相連[11]；UACR升高可能提示發(fā)生腎小球動脈粥樣硬化[12]；肥胖與胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗的增加進(jìn)一步升高了血糖水平，進(jìn)而加劇了腎小球小動脈硬化，促進(jìn)了2型糖尿病產(chǎn)生微量白蛋白[13]。

表3 2型糖尿病發(fā)生蛋白尿多因素Logistic回歸分析

本研究未發(fā)現(xiàn)HbA1c與UACR之間具有相關(guān)性（P＞0.05）。CirayH等[14]也發(fā)現(xiàn)HbA1c在糖尿病患者中腎病與糖尿病正常組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與本研究的結(jié)果類似，但是Ciray H等認(rèn)為糖尿病病程差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；但是有報道認(rèn)為UACR與HbA1c、糖尿病的病程之間具有相關(guān)性[15]。本研究由于條件限制，未就糖尿病病程進(jìn)行總結(jié)分析，通過以上文獻(xiàn)報道本研究認(rèn)為2型糖尿病患者在長期進(jìn)展過程中，長期的高血糖最終導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的形成，這會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在清除過程中，不斷累積增加膠原蛋白聚集在腎小球的濾過膜，導(dǎo)致濾過膜孔徑增大，最終形成微量白蛋白尿。AGEs的形成可以造成腎小管損傷，同時肥胖的2型糖尿病患者腎小管損傷更為嚴(yán)重[16]。一些學(xué)者研究認(rèn)為AGEs與男性和女性的AI指數(shù)均具有相關(guān)性，是預(yù)測2型糖尿病發(fā)生動脈粥樣硬化的較好的指標(biāo)[17]。

2型糖尿病正常組與發(fā)生蛋白組之間血壓差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，UACR與血壓具有相關(guān)性[18]；控制血壓可能同時減少微量白蛋白尿和病情發(fā)展到大白蛋白尿[19]；2型糖尿病無并發(fā)癥者相比，有微血管和大血管并發(fā)癥的患者UACR升高[20]；血壓和血管的損傷會進(jìn)一步促進(jìn)動脈硬化的進(jìn)展。

本研究存在一定的不足，大量蛋白尿患者較少未進(jìn)行分組，正常組與蛋白尿組之間，CysC之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Elsayed MS等[21]認(rèn)為CysC只在大量白蛋白尿與正常、輕度蛋白尿中大量增高。TBIL具有抗氧化功能；TBIL與UACR呈負(fù)相關(guān)，低TBIL可能是2型糖尿病進(jìn)展到糖尿病腎病的獨(dú)立危險因素[22]；本研究未發(fā)現(xiàn)TBIL與URCA具有相關(guān)性；是否與本研究所選擇的研究對象有關(guān)需要進(jìn)一步思考，由于本研究中eGFR均＞90 ml/min/1.73 m2，按照慢性腎臟病的診斷指南的要求，大部分研究對象未進(jìn)展到糖尿病腎病的階段，這些指標(biāo)是否是由于不能反映2型糖尿病患者發(fā)生了早期微量蛋白尿，可能需要進(jìn)一步加大研究對象。本研究性別未進(jìn)行分組，有學(xué)者認(rèn)為年齡、性別和體重實(shí)際上反映了患者的肌肉含量[23]，不同性別對UACR具有一定的關(guān)聯(lián)性[24-25]，TG、TC、AI指數(shù)在不同的性別之間具有統(tǒng)計學(xué)意義[17]。因此本研究通過校正性別、年齡進(jìn)行偏相關(guān)和Logistic回歸分析來研究2型糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的危險因素。

綜上所述，2型糖尿病發(fā)生血脂紊亂但是其不足以發(fā)生蛋白尿，主要是由于血脂紊亂加劇了動脈硬化的進(jìn)展速度，導(dǎo)致了2型糖尿病患者產(chǎn)生了微量蛋白尿，AI指數(shù)一定程度上反應(yīng)了2型糖尿病患者的腎臟動脈硬化的程度，反應(yīng)了蛋白尿的進(jìn)展，同時2型糖尿病患者控制TC的水平是至關(guān)重要。