低劑量喹硫平聯(lián)合艾司西酞普蘭治療廣泛性焦慮障礙的療效研究

陳 燕，許志平，儲文革，方金仙

（銅陵市第三人民醫(yī)院，安徽 銅陵 244000）

廣泛性焦慮障礙 （generalized anxiety disorder，GAD）是一種以焦慮情緒為主要表現(xiàn)的神經(jīng)癥，臨床主要特征是對多種境遇的持續(xù)、全面、過分的焦慮和擔(dān)憂，同時伴有不安、肌肉緊張和行為的改變［1］。比如坐立不安、顫抖、明顯的出汗等。這種擔(dān)心與周圍任何特定的情境關(guān)系不大，而是由過度的擔(dān)憂引起的，且持續(xù)存在6個月。廣泛性焦慮障礙的年患病率可達(dá)1%－4%，女性多于男性，一般女性為男性的2-3 倍。Hsin-An Chang［2］認(rèn)為造成這種差異是因為三烯丙基5-HTTLPR基因多態(tài)性與GAD風(fēng)險升高有關(guān)，并且這種作用是通過增加性狀神經(jīng)質(zhì)（一種性別依賴性風(fēng)險途徑）來介導(dǎo)的。兒童和青少年患病率較高，病程可逐漸發(fā)展和波動，呈慢性化，80%的患者癥狀可持續(xù)數(shù)年，其終身患病率可達(dá)5.0%－6.5%［3］，嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、工作及生活能力，降低其社交能力，增加社會負(fù)擔(dān)。

目前廣泛性焦慮障礙的發(fā)病機制不是特別清晰，可能與遺傳學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)密不可分。劉永磊，楊林［4］等人通過磁共振質(zhì)子波譜（1H-MRS）代謝物質(zhì)的研究認(rèn)為GAD患者可能的機制是兩側(cè)海馬區(qū)存在神經(jīng)元損傷及或神經(jīng)功能紊亂，造成神經(jīng)元或神經(jīng)功能損傷的原因可能與持續(xù)的負(fù)性事件有聯(lián)系。林國太［5］等研究則認(rèn)為GAD患者的前額葉腦區(qū)功能不足，灰質(zhì)結(jié)構(gòu)神經(jīng)元細(xì)胞代償性增加,增強對情感信息的感知、恐懼及運動反應(yīng)抑制。

目前廣泛性焦慮障礙的治療仍然是以藥物治療為主。世界生物精神病學(xué)會聯(lián)合會（WFSBP）推薦SNRIs以及SSRIs為治療GAD一線藥物，但一線藥物起效慢，對患者睡眠質(zhì)量改善效果不好［6］；苯二氮卓類二線藥物,因容易出現(xiàn)戒斷反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜及成癮性等問題嚴(yán)重限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，有報道稱GAD有效率亦僅為40%－60%［7］。為提高GAD患者療效的同時避免嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)臨床進(jìn)行了很多探索。早期抗精神病藥物因錐體外系反應(yīng)以及過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)受到摒棄。喹硫平是一種多受體抗精神病藥物，具有抑制去甲腎上腺素再攝取和部分5－羥色胺激動作用，其還可對多巴胺受體進(jìn)行阻斷，理論上有明確的抗焦慮作用［8］。研究顯示［9］，喹硫平聯(lián)合SNRIs或 SSRIs治療 GAD能獲得較好的療效。但是國內(nèi)目前還沒有批準(zhǔn)喹硫平作為焦慮障礙的適應(yīng)癥。艾司西酞普蘭為美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療GAD的一線藥物，為了探析喹硫平對于廣泛性焦慮障礙患者的療效以及安全性，現(xiàn)開展相關(guān)研究并報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取本院2018年2月至2019年4月收治的120例廣泛性焦慮障礙（GAD）患者進(jìn)行研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《International Classification of Diseases》第10版（ICD-10）GAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分為17－21分（含21分）；（3）年齡≥20歲，性別不限；初中以上文化程度，能獨立完成相關(guān)的心理測驗；（4）入組前2周內(nèi)未服用任何精神類藥物。（5）本研究已獲得銅陵市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬炇鹋R床研究知情同意書。（6）排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有消極觀念；2）嚴(yán)重軀體疾病；3）酒精及藥物依賴；4）妊娠及哺乳期婦女；5）其他精神疾病者;6）正在接受系統(tǒng)心理治療者；7）既往服用過艾司西酞普蘭和喹硫平治療無效者。

1.2 一般資料

本研究為隨機、平行對照研究。按照入院先后順序隨機分為治療組與對照組,每組各60例。對照組中男17例,女43例；年齡最小21歲,最大64歲,平均年齡（32.4±6.8）歲；病程最短8個月,最長7年,平均病程（3.1±1.9）年，其中初中 11人，高中18人，中專9人，大專14人，本科8人。治療組中男15例，女45例；年齡最小24歲，最大59歲，平均年齡（35.7±7.1）歲 ；病程最短1年 ，最長9年 ，平均病程（3.4±2.3）年。其中初中13人，高中16人，中專10人，大專15人，本科6人。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.3 方法

對照組患者給予艾司西酞普蘭片 （四川科倫藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080788）5mg,1次/d,逐漸于1周內(nèi)增量至20mg/d。治療組給予艾司西酞普蘭聯(lián)合小劑量富馬酸喹硫平片（湖南洞庭湖藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20010117）治療；艾司西酞普蘭用量與對照組相同；富馬酸喹硫平片初始劑量50mg，1次/d,根據(jù)患者病情發(fā)展調(diào)整用藥劑量,1周內(nèi)調(diào)整為喹硫平200 mg/d+艾司西酞普蘭20mg/d治療。兩組患者治療期間禁止使用其他抗焦慮、抗抑郁藥物，但可以短期聯(lián)用唑吡坦改善睡眠，均連續(xù)治療2個月。

1.4 評估工具

分別評估治療前后HAMA量表、PSQI量表以及藥物不良反應(yīng)量表（TESS）。（1）采用HAMA評分對病情嚴(yán)重程度進(jìn)行評分；（2）采用PSQI對睡眠質(zhì)量進(jìn)行評分；（3）采用治療副反應(yīng)量表（TESS）對其安全性進(jìn)行評分,主要包括頭暈、失眠、便秘及食欲不振。HAMA量表、PSQI量表、TESS量表在我國都具有良好的信度和效度，易操作。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

分別于治療前以及治療后1，2，4，6和8周末用HAMA評定藥物療效。療效的評定為量表的減分率。減分率= （基線總分－治療后總分）/基線總分。HAMA減分率≥75%為痊愈；減分率在50%－75%有效；減分率＜50%為無效?？傆行?痊愈率+有效率。用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）進(jìn)行睡眠狀況自評；TESS各條目≥2分者確定有此條目不良反應(yīng)。

評定醫(yī)師為3名，均是經(jīng)過專業(yè)量表培訓(xùn)的精神科高年資主治醫(yī)師，其一致性檢驗值是0.91。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。組內(nèi)采用獨立t檢驗，組間采用配對檢驗。

2 結(jié)果

2.1 治療組完成59例，脫落1例，為因工作調(diào)動城市搬遷主動退出，對照組完成58例，主動退出1例，失訪1例，兩者無顯著性差異。

2.2 治療組和對照組HAMA評分比較：治療組和對照組患者治療前HAMA各因子以及總分評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。組內(nèi)比較：治療組第一周末HAMA各因子以及總分評分均顯著下降，具有統(tǒng)計學(xué)意義（*P＜0.05），對照組直到第2周HAMA各因子評分與基線比較才有統(tǒng)計學(xué)差異。組間比較：治療組在治療在第1，2，4、6、8周末無論精神焦慮因子、 軀體焦慮因子還是總分分顯著低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（見表一）。

表一 治療組與對照組HAMA評分比較

2.3 治療組與對照組PSQI評分比較：治療組和對照組患者治療前PSQI評分無顯著性差異。組內(nèi)比較：治療組第1周PSQI評分明顯下降，且具有統(tǒng)計學(xué)差異（*P ＜0.05），第 2、4、6、8 周評分逐漸下降（**P＜0.01），對照組PSQI評分逐漸下降，但直到第2周末才有統(tǒng)計學(xué)差異（*P＜0.05）。組間比較：治療組與對照組比較PSQI評分在第 1、2、4周末均存在統(tǒng)計學(xué)差異 （#P＜0.05），但第6、8周末差異逐漸縮小，無統(tǒng)計學(xué)意義（見表二）。

表二 治療組與對照組PSQI評分比較

2.4 治療組與對照組治療療效比較：治療組痊愈 36例，有效 16例，無效 7例，總有效率為 88.14%。對照組痊愈25例，有效19例，無效14例，總有效率為75.86%，治療組有效率明顯高于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（見表三）。

表三 治療組與對照組療效比較

2.5 副反應(yīng)量表（TESS）評定：治療組與對照組出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)依次為頭昏、嗜睡、口干、體重增加，便秘，其中治療組出現(xiàn)頭昏10例，嗜睡8例，口干8例，體重增加7例，便秘13例，對照組出現(xiàn)頭昏7例，嗜睡5例，口干9例，體重增加5例，便秘12例，均未經(jīng)干預(yù)，多在一周后能夠自行緩解或耐受。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，兩者之前無顯著性差異。

3 討論

廣泛性焦慮障礙主要表現(xiàn)為持續(xù)性的緊張不安,同時伴有自主神經(jīng)功能興奮和過分警覺的癥狀［1］。目前病因不明，主流理論認(rèn)為與5-HT和NE功能異常相關(guān)［10］，也有研究者指出細(xì)胞白介素、炎性趨化因子在廣泛性焦慮障礙患者免疫調(diào)節(jié)過程中起到重要作用［11］。廣泛性焦慮障礙嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和社會功能，還是藥物濫用和自殺的高危因素［12］，所以需要尋找一種快速、有效、安全的治療方案。

低劑量的喹硫平是一種強有力的α1受體的拮抗劑，對去甲腎上腺素再攝取轉(zhuǎn)運體有適度的親和力，對5HT1A受體的部分激動作用,阻斷去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體 （NET）,促進(jìn)前額葉皮質(zhì)的多巴胺釋放從而激動D1受體發(fā)揮抗焦慮作用;喹硫平還可以通過阻斷杏仁核外側(cè)核D2受體產(chǎn)生抗焦慮作用［13］，喹硫平還有可能影響谷氨酸,GABA,組胺和蕈毒堿樣膽堿能,其中谷氨酸,GABA均為與焦慮的有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)［14］。喹硫平錐體外系反應(yīng)較少,抗膽堿作用輕,具有良好的耐受性和依從性［15］，目前在9個國家或地區(qū)喹硫平獲批廣泛性焦慮障礙適應(yīng)癥［16］。

本研究中治療組使用低劑量的喹硫平聯(lián)合艾司西酞普蘭治療廣泛性焦慮障礙，治療組總有效率為88.14%,，明顯高于對照組75.86%，具有統(tǒng)計學(xué)意義。且治療組起效更快，第一周焦慮癥狀即有明顯改善，起效時間明顯早于對照組，組間具有顯著性差異（P＜0.05）。治療組的睡眠改善也明顯優(yōu)于對照組。喹硫平能夠顯著提高廣泛性焦慮障礙療效我認(rèn)為可能與以下相關(guān)，其一：喹硫平通過改善患者睡眠緩解焦慮癥狀。我們都知道睡眠障礙的程度與焦慮抑郁的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［17］，喹硫平所具有組胺H1受體阻斷效應(yīng)可以顯著改善廣泛性焦慮障礙患者的睡眠質(zhì)量［18］,同時喹硫平對5-HT 2 A受體的拮抗作用，能增加慢波睡眠，還對覺醒有良好的修復(fù)作用，減少入睡潛伏期、覺醒次數(shù)、覺醒時間，增加總睡眠時間，提高睡眠效率［19］；其二，小劑量喹硫平還能夠拮抗5-HT2C受體、5-HT1A激動，釋放出更多的多巴胺，從而改善患者的情感功能、認(rèn)知功能［20］；其三：喹硫平快速起效能夠形成正性反饋，顯著增加患者治療信心以及依從性；其四：慢性焦慮障礙的患者可能因長期軀體化癥狀出現(xiàn)超價觀念，因此小劑量的喹硫平能夠顯著改善其思維。

本研究中治療組與對照組常見的不良反應(yīng)有頭昏、嗜睡、口干、體重增加，便秘，兩組無顯著性差異，提示喹硫平的安全性良好，這與既往相關(guān)報道一致［21-23］。

綜上所述，聯(lián)用低劑量喹硫平能夠顯著提高廣泛性焦慮障礙的療效，且起效快，安全性良好。本研究也存在一些局限性，如樣本量小，研究時間不夠長，故有待于進(jìn)一步深入研究。

在醫(yī)學(xué)模式多元化的今天，心理治療在廣泛性焦慮障礙的治療中的優(yōu)勢也逐漸凸顯。正念認(rèn)知治療［24］能夠改善患者應(yīng)對方式，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險，辯證認(rèn)知治療（DBT）和認(rèn)知行為治療（CBT）［25］在廣泛性焦慮障礙的治療中各具優(yōu)勢，這些可能都是以后的研究方向。