雌激素相關(guān)受體α在阿爾茨海默病與癌癥發(fā)病負(fù)相關(guān)中作用的研究進(jìn)展*

李海鵬， 夏文禎， 許順江

河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院中心實驗室，河北省腦科學(xué)與精神心理疾病重點實驗室，石家莊 050031

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是臨床常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。其臨床主要特點為學(xué)習(xí)記憶能力下降和認(rèn)知功能障礙，是老年癡呆最主要的原因[1]。癌癥的病理特點為細(xì)胞生長控制受損，分化不良，并有可能侵襲或轉(zhuǎn)移到身體其它部位[2]。隨著人口老齡化的加劇，癌癥已成為全世界最主要的死亡原因之一。

AD與癌癥，二者均為年齡相關(guān)性疾病。流行病學(xué)研究顯示，AD與多種癌癥的發(fā)病存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，即腫瘤患者合并AD的風(fēng)險降低，同樣AD患者罹患腫瘤的風(fēng)險也明顯降低[3]，然而其分子機(jī)制尚不明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)，雌激素相關(guān)受體α(estrogen-related receptor α，ERRα)不僅抑制淀粉樣蛋白的聚集和Tau蛋白磷酸化[4]，還參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等病理過程[5-7]，提示ERRα可能在AD和腫瘤發(fā)病的負(fù)相關(guān)性中發(fā)揮重要作用。本文將就ERRα在AD和腫瘤發(fā)病中的作用及可能的分子機(jī)制研究方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。其主要機(jī)制概括如圖1所示。

紅線代表促進(jìn)作用；黑線代表抑制作用

1 阿爾茨海默病和癌癥

目前AD已成為威脅老年人健康的主要原因。截至2018年，全球AD患者約有5000萬人，預(yù)計到2050年這一數(shù)字將達(dá)到1.52億[8]。AD的病理特征是老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成[9-10]。老年斑是由一種被稱為β淀粉樣蛋白(Aβ 40和42肽)的蛋白質(zhì)片段在神經(jīng)細(xì)胞之間的空隙中沉積而形成，也被稱為“腦淀粉樣變性”。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是在細(xì)胞內(nèi)形成扭曲的Tau蛋白纖維。

癌癥是一組以細(xì)胞增殖失控，分化不良為病理特征，并有可能侵襲或擴(kuò)散到身體的其它部位的疾病，同樣是全球主要死亡原因之一。研究AD與癌癥發(fā)病的相互關(guān)系將為從整體觀念認(rèn)識疾病本質(zhì)提供依據(jù)。

流行病學(xué)研究資料證實，AD和多種癌癥的發(fā)病存在負(fù)相關(guān)性[3，11-15]。在45歲及以上被診斷患有各種癌癥的白人患者中，AD發(fā)病的風(fēng)險明顯降低[14]。有研究者采用提供因果關(guān)系證據(jù)的孟德爾隨機(jī)方法，發(fā)現(xiàn)隨著癌癥患病概率的增加，如肺癌、白血病和乳腺癌等患者，他們罹患AD的風(fēng)險則明顯降低[15]。Musicco等[3]的一項回顧性種群調(diào)查表明，癌癥和AD的發(fā)病率隨著年齡的增長呈指數(shù)型增長，但發(fā)病率互為負(fù)相關(guān)關(guān)系；AD患者并發(fā)癌癥的風(fēng)險降低了一半，而癌癥患者并發(fā)AD的風(fēng)險下降35%。該研究主要涉及20多種常見的癌癥類型，其中以乳腺癌最為常見，其次為前列腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和膀胱癌[3]。最近一項對3499378名美國退伍軍人的回顧性研究指出，65歲以上的癌癥患者患AD的風(fēng)險低于其他與年齡相關(guān)的疾病[11]。另外，Sherzai等[16]對1999年至2008年，全美住院患者出院數(shù)據(jù)進(jìn)行了橫斷面分析。將癌癥定義為一級出院診斷，AD定義為二級出院診斷。結(jié)果同樣提示AD與癌癥的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。其中前列腺癌、卵巢癌和肺癌與AD負(fù)相關(guān)性最強(qiáng)。雖然流行病學(xué)調(diào)查研究已經(jīng)證實AD和癌癥的發(fā)病存在負(fù)相關(guān)性，但是二者之間相互影響的生物學(xué)依據(jù)和發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

2 雌激素相關(guān)受體及其家族成員

雌激素相關(guān)受體(estrogen-related receptor，ERR)屬于NR超家族，包含ERRα、ERRβ和ERRγ 3種異構(gòu)體，被認(rèn)為是能量代謝的中樞調(diào)節(jié)因子[17]。ERRs通過調(diào)節(jié)特定靶基因的表達(dá)來參與各種病理生理過程，如控制細(xì)胞能量代謝，調(diào)節(jié)生長發(fā)育等。另外，ERRα是核受體超家族中的孤兒成員，近期研究指出，膽固醇可與ERRα結(jié)合并激活ERRα，是ERRα潛在的內(nèi)源性配體[18]。在過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)存在下，膽固醇-ERRα相互作用變得更加穩(wěn)定，膽固醇通過穩(wěn)定螺旋12(H12)的構(gòu)象和ERRα/PGC-1α的相互作用來促進(jìn)ERRα與其共激活劑PGC-1α的結(jié)合[19]。ERRα廣泛存在于以脂肪酸為能量來源的組織中，例如腎臟、心臟、棕色脂肪組織、小腦、腸和骨骼肌等[20]。ERRα在調(diào)節(jié)代謝相關(guān)基因的表達(dá)和細(xì)胞能量代謝活動中發(fā)揮重要作用，參與多種生物進(jìn)程，調(diào)節(jié)線粒體生物合成、糖原異生、氧化磷酸化、脂肪酸代謝以及棕色脂肪組織產(chǎn)熱相關(guān)的基因[20]。有研究發(fā)現(xiàn)用ERRα拮抗劑XCT-790可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，抑制腫瘤生長[21]。因此，本文將重點討論ERRα在AD與癌癥發(fā)病中的作用及其分子機(jī)制方面的最新研究進(jìn)展。

3 ERRα在AD和癌癥負(fù)相關(guān)中的作用

3.1 ERRα與AD

ERRα廣泛參與神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理過程。ERRα基因缺失的雌性小鼠對高脂肪飲食、強(qiáng)迫性/行為僵硬和社會缺陷等表現(xiàn)出較低的操作性反應(yīng)。在成年雌性小鼠的前額葉和眼眶前額葉皮質(zhì)中選擇性地敲除EERα，分別降低操作反應(yīng)和增加強(qiáng)迫力。這些結(jié)果表明，小鼠腦內(nèi)ERRα缺乏會損害多個功能區(qū)的行為反應(yīng)[22]。β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)是一種單次跨膜蛋白，由大的胞外域、膜內(nèi)部分和短的細(xì)胞內(nèi)尾組成。APP有非淀粉樣蛋白和淀粉樣蛋白兩種加工途徑[23]。APP的淀粉樣蛋白途徑由β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1(beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1，BACE1)介導(dǎo)，導(dǎo)致β-羧基末端片段(β-CTF)和Aβ的升高[24]；APP的非淀粉樣蛋白途徑由α-分泌酶介導(dǎo)產(chǎn)生可溶性淀粉樣前體蛋白(sAPPα)。ERRα過表達(dá)抑制了淀粉樣蛋白途徑，相對應(yīng)地促進(jìn)了非淀粉樣蛋白途徑。Tang等[4]發(fā)現(xiàn)，在AD小鼠模型APP/PS1腦組織中ERRα的蛋白及基因水平表達(dá)降低；另外在穩(wěn)定表達(dá)人全長APP的HEK293細(xì)胞中，ERRα的過表達(dá)可抑制APP的淀粉樣蛋白形成過程，從而降低了Aβ1-40和Aβ1-42的水平。綜上所述，ERRα的高表達(dá)降低了AD的發(fā)病風(fēng)險。另外，淀粉樣蛋白β寡聚體對人癌細(xì)胞生長具有抑制作用[25]，降低淀粉樣蛋白β寡聚體的表達(dá)可能促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，由此可見ERRα的表達(dá)對癌癥同樣具有調(diào)節(jié)作用。有研究報道，ERRα與多種癌癥類型，如膽囊癌[26]、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等密切相關(guān)，它促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長、遷移和侵襲等病理過程。

3.2 ERRα與膽囊癌

有研究表明ERRα通過調(diào)節(jié)結(jié)合素4(Nectin-4)激活PI3K/AKT信號通路，促進(jìn)膽囊癌的發(fā)展。敲低ERRα后，Nectin-4、p-PI3K p85α和p-AKT表達(dá)降低；相反，過表達(dá)ERRα誘導(dǎo)Nectin-4、p-PI3K p85α和p-AKT表達(dá)[26]。Nectin-4的表達(dá)與腫瘤分級、分期顯著相關(guān)，提示其與腫瘤進(jìn)展有關(guān)[27]。越來越多的證據(jù)表明，關(guān)鍵的表觀遺傳修飾因子受PI3K/AKT信號的直接或間接調(diào)控，并參與腫瘤中PI3K級聯(lián)反應(yīng)的致癌作用[28]。有研究表明，對遲發(fā)性AD和對照病例外顯子序列測序的加權(quán)負(fù)荷分析提示PI3K/AKT/GSK-3β信號通路參與其中[29]。下調(diào)ERRα后，PI3K/AKT信號通路受到抑制[26]，而PI3K/AKT信號通路激活可抑制糖原合酶激酶3β(glycogen synthesis kinase-3β，GSK3β)的活性從而抑制AD的發(fā)生和發(fā)展[30]。GSK3β是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵酶，在AD的發(fā)病機(jī)制和大腦能量代謝中起關(guān)鍵作用[31]，GSK3β的激活可促進(jìn)Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊的形成。在HEK/APP細(xì)胞中，ERRα過表達(dá)會導(dǎo)致p-TauS396、p-TauT262的表達(dá)減少。ERRα過表達(dá)減弱了選擇性位點的Tau磷酸化，也降低GSK3β的活性[4]。在H2O2處理的HEK/APP細(xì)胞中，p-Tau396、p-Tau262和p-Tau231表達(dá)增加，p-GSK3β的表達(dá)降低[4]。ERRα逆轉(zhuǎn)了氧化應(yīng)激刺激下細(xì)胞中APP加工和Tau蛋白磷酸化水平的升高?？傊珽RRα的過表達(dá)通過PI3K/AKT通路促進(jìn)癌癥的發(fā)展，抑制了AD細(xì)胞模型和小鼠模型中相關(guān)病理改變，而ERRα的表達(dá)降低，則增加了AD的患病風(fēng)險。

3.3 ERRα與子宮內(nèi)膜癌

ERRα因與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)構(gòu)相似而參與雌激素的復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)體系，因此與激素相關(guān)性腫瘤密切關(guān)聯(lián)。子宮內(nèi)膜癌是女性常見的婦科疾病，嚴(yán)重影響女性健康水平和生活質(zhì)量。子宮內(nèi)膜癌分為Ⅰ型和Ⅱ型；Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(又稱雌激素依賴型子宮內(nèi)膜癌)與長期的雌激素刺激有關(guān)。ERRα和雌激素受體在DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA binding domain，DBD)中的序列同源性約為68%，在配體結(jié)合域(ligand binding domain，LBD)中與ER的序列同源性也很高。Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌又稱非子宮內(nèi)膜樣腺癌(非雌激素依賴型)。ERRα在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞和組織中高表達(dá)，并且通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表達(dá)，正向調(diào)節(jié)胚胎癌細(xì)胞(embryonal carcinoma cells，EC)的遷移和侵襲；XCT-790是ERRα的抑制劑，利用XCT-790靶向抑制ERRα/TGF-β1可有效抑制EC細(xì)胞的生長和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5，21，32]。在過表達(dá)ERRα的癌細(xì)胞中，可誘導(dǎo)端粒酶轉(zhuǎn)化的人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)[33]。然而對小鼠海馬注射TGF-β1可改善AD所致的記憶功能損害[34]。TGF-β1高表達(dá)促進(jìn)癌癥發(fā)生與發(fā)展，卻能改善AD小鼠的記憶功能，其中可能存在更深層次的調(diào)節(jié)機(jī)制。

3.4 ERRα與乳腺癌

抑制ERRα的表達(dá)可通過下調(diào)線粒體丙酮酸載體1(mitochondrial pyruvate carrier，MPC1)干擾丙酮酸進(jìn)入線粒體，從而影響能量代謝，發(fā)揮抗腫瘤的作用[35-36]。ERRα基因和蛋白水平的表達(dá)在乳腺癌細(xì)胞中顯著升高，ERRα下調(diào)，抑制PI3K/AKT信號通路，將導(dǎo)致乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖受到抑制，引起細(xì)胞凋亡[37]。然而PI3K/AKT信號通路受到抑制后，GSK3β的活性增強(qiáng)，AD患病的風(fēng)險增加。

3.5 ERRα與骨肉瘤

免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤組織中ERRα表達(dá)比正常骨組織中增高，在復(fù)發(fā)患者腫瘤組織中的表達(dá)更高；ERRα在耐阿霉素(ADM)-U2OS細(xì)胞株中的基因及蛋白表達(dá)增高，不同濃度ADM處理后，U2OS-ERRα高表達(dá)細(xì)胞死亡率低，ERRα表達(dá)上調(diào)增加骨肉瘤細(xì)胞對ADM的耐藥性[38]。ERRα的高表達(dá)促進(jìn)了PI3K/AKT信號通路，增加GSK3β的磷酸化水平，GSK3β的活性受到抑制，AD的患病風(fēng)險下降。

3.6 ERRα與前列腺癌

ERRα在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌和異種移植小鼠模型中表達(dá)增加，可通過直接轉(zhuǎn)化激活雄激素合成關(guān)鍵酶CYP11A1和AKR1C3促進(jìn)去勢抵抗生長，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞內(nèi)二氫睪酮產(chǎn)生和激活前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素受體(AR)信號。值得注意的是，XCT790可抑制前列腺癌細(xì)胞內(nèi)二氫睪酮的產(chǎn)生并抑制AR信號[39]。

總而言之，ERRα的高表達(dá)可引起多種癌癥的發(fā)生，而對AD的發(fā)病風(fēng)險有降低作用。

4 AD和癌癥發(fā)病負(fù)相關(guān)的其它分子機(jī)制

AD和癌癥均為年齡相關(guān)性疾病。二者在其它分子機(jī)制或者調(diào)節(jié)通路中，同樣體現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。癌癥與AD的病理過程存在相互重疊，例如：①共同潛在的風(fēng)險因素，如炎癥增加、細(xì)胞能量代謝和基因組不穩(wěn)定；②反向調(diào)控機(jī)制，包括細(xì)胞死亡和逃避生長抑制；③具有更復(fù)雜的、多效性機(jī)制的功能，其中一些功能在AD中可能是階段依賴的，如細(xì)胞粘附/接觸抑制和血管生成[40]。

蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)是一種重要的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，參與多種細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)。PP2A作為腫瘤抑制因子，其活性在腫瘤發(fā)病中被下調(diào)，重新激活其活性可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[41]。然而在AD患者腦內(nèi)PP2A活性降低，促進(jìn)了Tau蛋白的過度磷酸化和APP的產(chǎn)生，參與了神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成和淀粉樣蛋白的沉積[42]。核蛋白SET/I2PP2A和癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A)能夠?qū)е翽P2A失活，可能作為AD和癌癥治療新的潛在藥物[41]。另外，miR-218可通過靶向多條信號通路，影響癌細(xì)胞的增殖、遷移和凋亡等。抑制miR-218表達(dá)，加速癌癥的相關(guān)進(jìn)程。miR-218的表達(dá)上調(diào)，抑制其特異性靶點蛋白酪氨酸磷酸酶α(PTPα)的蛋白水平。PTPα的下調(diào)導(dǎo)致GSK3β(激活)和PP2A(失活)異常酪氨酸過度磷酸化。抑制miR-218的表達(dá)可抑制Tau蛋白過度磷酸化，降低AD的患病風(fēng)險[43]。

另外，Pin1是目前唯一已知的順反異構(gòu)酶。Pin1在許多人類癌癥中表達(dá)上調(diào)，但在AD中表達(dá)下調(diào)。Pin1催化pSer/Thr-Pro基序的異構(gòu)化，影響多個細(xì)胞過程，包括激活端粒酶和通過保留p53功能來進(jìn)行基因組修復(fù)，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過程。Pin1還被認(rèn)為可以抑制AD中Tau蛋白磷酸化和Aβ的沉積[44]。此外，一些調(diào)節(jié)分子，如瘦素、脂聯(lián)素和鈣調(diào)磷酸酶調(diào)節(jié)因子1(regulator of calcineurin，RCNA1)等在AD與癌癥發(fā)病負(fù)相關(guān)中同樣發(fā)揮重要作用[2，45]。

5 存在的問題和展望

AD和癌癥均是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。流行病學(xué)研究和Meta分析顯示二者發(fā)病呈負(fù)相關(guān)性，但其分子機(jī)制尚不清楚。許多文獻(xiàn)支持了ERRα在不同類型癌癥患者體內(nèi)表達(dá)增加，但是ERRα表達(dá)降低只在AD細(xì)胞模型和小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，并未在AD患者體內(nèi)研究證實。上調(diào)的ERRα通過促進(jìn)癌癥細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。另一方面，上調(diào)的ERRα可抑制APP的淀粉樣蛋白合成，降低Aβ1-40和Aβ1-42的水平，抑制選擇性位點的Tau蛋白磷酸化，從而降低AD的發(fā)病風(fēng)險。綜上所述，我們認(rèn)為ERRα在AD和癌癥發(fā)病的負(fù)相關(guān)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，其確切的分子機(jī)制仍待進(jìn)一步研究揭示，以期為兩種疾病的綜合防治提供新思路。