氨氯地平阿托伐他汀對高血壓合并冠心病患者心血管活性肽、炎癥因子及血管內(nèi)皮功能的影響

石雪麗，趙光宇，劉敬敏

我國高血壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑幕疾÷屎退劳雎式昃尸F(xiàn)上升態(tài)勢[1]。兩者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在病因?qū)W上密切相關(guān)，同時(shí)高血壓是影響冠心病發(fā)生和預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]，如何有效控制高血壓合并冠心病患者的病情進(jìn)展，已成為重要的研究課題之一。對于高血壓合并冠心病患者，目前尚缺乏理想的針對性藥物，臨床治療多以經(jīng)驗(yàn)性方案為主[3]。苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片是固定劑量氨氯地平和阿托伐他汀的復(fù)方制劑[4]，利用氨氯地平鈣離子拮抗作用，直接舒張血管平滑肌進(jìn)而達(dá)到降壓目的[5]；同時(shí)阿托伐他汀可選擇競爭性抑制甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶活性，從而降低總膽固醇[6]。本研究擬從藥理學(xué)機(jī)制出發(fā)，綜合分析氨氯地平阿托伐他汀鈣片治療高血壓合并冠心病的臨床療效及對心血管活性肽和血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 選擇2018年4月至2019年12月于保定市第三中心醫(yī)院就診的高血壓合并冠心病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合高血壓合并冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死等明顯癥狀；③自愿簽署知情同意書并同意配合檢查；④體征穩(wěn)定，無影像學(xué)檢查禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②妊娠期高血壓女性；③合并有肝、腎或甲狀腺功能損害、急慢性感染或惡性腫瘤者；④合并有急性心肌梗死或者陳舊性心肌梗死者；⑤非高血壓冠心病所致出現(xiàn)類似心絞痛及心電圖ST段改變者；⑥對已知的藥物成分過敏者。共有269例患者進(jìn)入本研究，當(dāng)完成2周藥物洗脫期后有39例患者失敗脫落，被剔除研究。最終將230例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各115例患者，對照組給予氨氯地平片+阿托伐他汀片治療，觀察組給予苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣口服片+模擬劑治療。對照組中男性78例，女性37例，年齡34.0~78.0歲，平均年齡（56.33±13.47）歲，病程1~26年，平均病程（8.67±4.90）年；觀察組，男性64例，女性51例，年齡32.0~79.0歲，平均年齡（58.17±13.59）歲，病程1~27年，平均病程（8.92±5.17）年。本試驗(yàn)方案已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 入選患者首先進(jìn)入為期2周的篩選導(dǎo)入期，如以前未使用過降壓調(diào)脂類藥物，則給予安慰劑；若以前服用過降壓調(diào)脂類藥物，則停藥2周后進(jìn)入試驗(yàn)。按照就診順序發(fā)放相應(yīng)編號的藥物。對照組口服苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜，規(guī)格：5 mg/片，批號20180128，美國輝瑞制藥公司生產(chǎn)），1片，1/d，同時(shí)口服阿托伐他汀鈣（立普妥，規(guī)格：10 mg/片，批號20180314，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)）1片，1/d；餐后口服。觀察組口服苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀鈣片[多達(dá)一，規(guī)格：5 mg/10 mg （氨氯地平/阿托伐他汀計(jì)），批號20171026358，美國輝瑞制藥公司生產(chǎn)]治療，1片，1/d，同時(shí)口服模擬劑（1片， 1/d），餐后口服，療程為6個(gè)月，每月一次門診復(fù)查。參加臨床治療期間，患者應(yīng)盡量避免使用其他影響血脂、血壓和心率的藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和治療6個(gè)月后檢測患者血壓、血脂、血漿心血管活性肽、血清炎癥介質(zhì)、血管內(nèi)皮功能變化。分別采集空腹靜脈血5 ml和3 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清和血漿備用。上述指標(biāo)檢測均由醫(yī)院檢驗(yàn)科根據(jù)各試劑盒標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。采用BS-600全自動(dòng)血液生化分析儀（深圳邁瑞）檢測總膽固醇（TC）， 三酰甘油（TG），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。心血管活性肽采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血漿Apelin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平。操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。患者安靜狀態(tài)下平臥10 min，放松，采用UNEXEF38G血管內(nèi)皮功能檢測儀檢測右側(cè)上臂肱動(dòng)脈血管舒張末期內(nèi)徑（D1）和充氣阻斷股動(dòng)脈血流5 min后的肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D2），每次記錄3個(gè)心動(dòng)周期取平均值，計(jì)算血管擴(kuò)張功能（FMD），F(xiàn)MD=[(D2-D1)/D1]×100%，基于FMD評估血管內(nèi)皮功能[8]：≥6.0說明內(nèi)皮功能正常；否則懷疑內(nèi)皮功能受損。采用雙抗夾心ELISA和固相夾心ELISA檢測血漿內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[9]根據(jù)血壓及心電圖結(jié)果評定臨床療效，高血壓：血壓恢復(fù)正?；蜉^治療前舒張壓下降幅度≥10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）、收縮壓下降幅度≥20 mmHg為顯效；收縮壓下降10~19 mmHg或舒張壓下降≤10 mmHg并且恢復(fù)正常，或舒張壓下降幅度＞30 mmHg為有效；否則為無效。心電圖檢查：靜息心電圖恢復(fù)正?；蚧菊?，心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少＞80%則為顯效；靜息下心電圖檢測T波變淺幅度≥50%，ST段回升幅度≥0.05 mV，但并未恢復(fù)至正常，心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少超過50%視為有效，否則為無效。臨床總有效率 =（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù) ×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非劣效性檢驗(yàn)設(shè)定δ按對照組療效各率10%取值，進(jìn)行單側(cè)U檢驗(yàn)（α=0.05），P＜0.05時(shí)認(rèn)為觀察組非劣于對照組。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者人口學(xué)及基線資料情況 比較兩組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、藥物治療史、既往病史/伴隨疾病等情況，具有可比性（P＜0.05），表1。

2.2 兩組患者治療情況及臨床療效比較 在試驗(yàn)過程中，對照組和觀察組分別有2例和3例患者失訪，失訪率為2.17%；另外對照組有8例患者依從性差，而觀察組患者依從性良好，觀察組患者依從率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。治療后，兩組患者降壓總有效率和冠心病總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.195，P=0.659；χ2=1.845，P=0.174），經(jīng)非劣效性檢驗(yàn)，觀察組降壓總有效率（δ=0.092）和冠心病總有效率（δ=0.093）非劣效于對照組（u=3.420，P=0.006；u=4.217，P=0.001），表2。

表1 兩組患者人口學(xué)及基線資料比較（±s）

表1 兩組患者人口學(xué)及基線資料比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇

組別 對照組（n=115） 觀察組（n=115）年齡（歲） 56.33±13.47 58.17±13.59男性（n，%） 78（67.83） 64（55.65）BMI（kg/m2） 23.36±2.67 23.78±2.62病程（年） 8.67±4.90 8.92±5.17降壓藥物治療史（n，%） 86（74.78） 94（81.74）降脂藥物治療史（n，%） 28（24.35） 33（28.70）心率（次/min） 72.39±9.86 74.23±10.41收縮壓（mmHg） 157.52±18.47 160.25±21.33舒張壓（mmHg） 97.26±7.50 98.56±7.84 HDL-C（mmol/L） 1.14±0.23 1.18±0.27 LDL-C（mmol/L） 3.68±0.52 3.74±0.59 TG（mmol/L） 1.60±0.56 1.52±0.73 TC（mmol/L） 5.14±1.07 5.22±0.96

表2 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.3 治療前后血漿心血管活性肽指標(biāo)比較 治療前兩組患者血漿Ap elin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血漿Apelin、Salusins-α、ghrelin水平較治療前升高，同時(shí)血漿Salusins-β水平則較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外治療后和治療前上述各指標(biāo)的差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)非劣效性檢驗(yàn)，觀察組對血漿Apelin（δ=10 pg/ml）、Salusins-α（δ=0.21 ng/ml）、Salusins-β（δ=-0.18 ng/ml）、ghrelin（δ=0.32 pg/ml）水平的影響非劣效于對照組（u=2.258，2.116，2.789，2.107，P＜0.05），表3。

2.4 治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療前兩組患者血漿ET-1、NO水平以及FMD%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血漿ET-1水平較治療前降低，同時(shí)血漿NO水平和FMD%則較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外治療后和治療前上述各指標(biāo)的差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)非劣效性檢驗(yàn)，觀察組對血漿ET-1（δ=-3.67 ng/L）、NO（δ=1.6 μmol/L）水平和FMD%（δ=0.46 %）的影響非劣效于對照組（u=4.033，4.126，2.835，P＜0.05），表4。

表3 兩組患者治療前后血漿Apelin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血漿Apelin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平比較（±s）

組別 對照組（n=113）觀察組（n=112）Apelin（pg/ml） 治療前215.96±30.93 208.34±26.08治療后259.85±38.62 253.92±40.76 Δ差值43.89±25.30 45.58±27.86 Salusins-α（ng/ml）治療前0.87±0.36 0.86±0.44治療后1.74±0.49 1.69±0.71 Δ差值0.87±0.42 0.83±0.39 Salusins-β（ng/ml）治療前4.63±1.79 4.74±2.05治療后3.75±1.42 3.90±0.82 Δ差值-0.88±0.39 -0.84±0.52 ghrelin（pg/ml） 治療前1.84±0.33 1.78±0.35治療后2.27±0.42 2.23±0.39 Δ差值0.43±0.65 0.45±0.79

表4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較（±s）

注：EI-1：內(nèi)皮素-1；NO：一氧化氮；FMD：血管擴(kuò)張功能

組別 對照組（n=113） 觀察組（n=112）ET-1（ng/L） 治療前 74.35±17.80 76.58±18.34治療后 58.69±15.47 59.72±9.13 Δ差值 -15.66±7.34 -16.86±9.38 NO（μmol/L） 治療前 34.52±6.83 34.96±8.54治療后 39.80±7.21 40.57±9.35 Δ差值 5.28±3.20 5.61±2.77 FMD（%） 治療前4.85±2.13 4.80±1.91治療后 6.02±1.87 5.93±1.26 Δ差值 1.17±0.93 1.13±0.86

2.5 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，主要不良反應(yīng)包括：面部潮紅、頭痛、頭暈、乏力、食欲不振、便秘等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。且經(jīng)非劣效性檢驗(yàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（δ=0.050）非劣效于對照組（u=4.758，P＜0.05），表5。

3 討論

近年來，臨床上越來越重視“特殊類型高血壓”的概念，以高血壓臨床診治的實(shí)際需求為基礎(chǔ)，從全新視角去審視和防治疾病進(jìn)展[10]。高血壓是冠心病最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，60%以上的冠心病患者會伴發(fā)高血壓，因此對高血壓合并冠心病的治療是心內(nèi)科領(lǐng)域的重點(diǎn)關(guān)注的課題之一。對于此類患者除了考慮降壓以外，更重要的是改善臨床癥狀，減少心肌缺血發(fā)作頻率和持續(xù)事件，降低心肌梗死和卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n，%）

苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片是一種固定劑量氨氯地平和阿托伐他汀的復(fù)方制劑。成分之一氨氯地平屬于第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，相較于其他鈣離子拮抗劑有起效快、血管平滑肌選擇性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，通過抑制鈣離子滲透，直接解除平滑肌痙攣，降低外周血管阻力，改善血液流變學(xué)，從而達(dá)到降壓目的[11]。氨氯地平還可選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入心肌細(xì)胞，降低心肌負(fù)荷，減少心肌耗氧量，有效緩解心絞痛等癥狀[12]。既往一些臨床研究中，原發(fā)性高血壓合并冠心病患者口服苯磺酸氨氯地平片也獲得了較理想的臨床療效。賀正波等[12]證實(shí)單純給予氨氯地平治療，高血壓合并冠心病患者的降壓總有效率超過70%，但對血脂代謝紊亂及血管內(nèi)皮功能的影響不明顯。高血壓患者普遍存在血脂代謝異常，臨床指南普遍建議提升高血壓患者血壓、血脂雙達(dá)標(biāo)率是預(yù)防冠脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵。阿托伐他汀屬于良好的選擇競爭性HMGCoA還原酶抑制，通過減少膽固醇合成、促進(jìn)細(xì)胞表面LDL-C受體的合成，進(jìn)而降低血液TC、TG、LDL-C水平[13]。在本項(xiàng)非劣效性試驗(yàn)中，觀察組患者口服苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀片，而對照組分別口服苯磺酸氨氯地平片和阿托伐他汀片，兩組降壓和冠心病臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率以及對心血管活性肽、血管內(nèi)皮功能的改善作用相當(dāng)，說明該復(fù)方制劑中的兩種成分不僅藥效學(xué)上相互兼容，協(xié)同發(fā)揮降壓、降脂作用，且在藥物副作用方面并無發(fā)生相加影響，因此該復(fù)方制劑療效顯著、安全性良好。最近的臨床試驗(yàn)和薈萃分析證明，抗高血壓和降脂療法對預(yù)防心血管事件具有顯著益處，指南支持采用綜合方法降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[14]。然而，在臨床中很少有患者接受足夠的抗高血壓和降脂治療。一些研究觀察到，患者堅(jiān)持抗高血壓和/或降脂治療的程度很低[15]。復(fù)方藥物治療通過同步治療提高依從性，使藥物治療同時(shí)開始，減少藥物負(fù)擔(dān)和患者費(fèi)用。結(jié)合抗高血壓藥物氨氯地平和HMG-CoA抑制劑（阿托伐他?。┑膯纹瑥?fù)方藥物治療是治療心血管疾病兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素的第一個(gè)固定劑量聯(lián)合制劑。本研究的目的之一旨在驗(yàn)證復(fù)方藥物在依從性方面是否優(yōu)于單獨(dú)的片劑治療。結(jié)果顯示觀察組患者依從性優(yōu)于對照組，但這是建立在處方續(xù)藥率的基礎(chǔ)上，患者服藥的真實(shí)模式可能存在偏倚。但觀察組患者依從性良好，可能會影響患者的最大臨床獲益。

為進(jìn)一步證實(shí)復(fù)方制劑的臨床療效和安全性是否非劣效與分開單獨(dú)服用的片劑，基于高血壓合并冠心病患者的病理生理特點(diǎn)比較了兩組血漿Apelin、Salusins、ghrelin、ghrelin水平和血管內(nèi)皮功能。對于高血壓患者，除了存在血管壓力負(fù)荷增大以外，膽固醇合成增多，血脂大量沉著于血管壁，導(dǎo)致血液黏稠度和血流阻力增加。此外持續(xù)的高血壓狀態(tài)，使血流剪切力增加，血管呈微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起血管內(nèi)皮功能異常、心血管結(jié)構(gòu)和功能病變等。心血管活性肽-Apelin、Salusins、ghrelin在血壓升高、冠脈粥樣硬化過程中都扮演著重要角色。例Apelin 屬于血管緊張素受體相關(guān)蛋白的特異性內(nèi)源配體，可通過刺激 NO 的產(chǎn)生和釋放可實(shí)現(xiàn)血管舒張的目的[16]。Salusins和ghrelin可通過旁分泌或內(nèi)分泌方式發(fā)揮血壓調(diào)節(jié)作用[17]。Salusins包含兩種分子亞型，Salusins-α亞型可刺激巨噬細(xì)胞中膽固醇酯的積累來抑制人泡沫細(xì)胞的形成，而Salusins-β則可加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮功能。本研究中，經(jīng)6個(gè)月治療后，兩組患者血清炎性因子以及血漿Salusins-β、ET-1水平均顯著降低，同時(shí)血管內(nèi)皮功能改善顯著，血漿Apelin、Salusins、ghrelin、NO水平升高，說明該復(fù)方制劑在諸多層面，包括藥效學(xué)、藥理學(xué)、病理生理學(xué)等多項(xiàng)指標(biāo)中對高血壓合并冠心病患者都可產(chǎn)生協(xié)同效益。

綜上所述，苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀片治療高血壓合并冠心病患者臨床療效顯著，安全性良好，在降低血壓和改善冠心病臨床癥狀的同時(shí)，還可逆轉(zhuǎn)病理性血管內(nèi)皮功能異常，有利于減輕心臟負(fù)荷，降低心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。尤其是在提高患者服藥依從性方面要優(yōu)于同時(shí)服用2種藥物，并具有便于服用與攜帶優(yōu)勢。