運動治療冠狀動脈微血管疾病的研究進展

雍婧雯，田晉帆，楊雪瑤，邢浩然，賀毅，宋現(xiàn)濤

冠狀動脈微血管疾病（CMVD），是指影響冠狀動脈（冠脈）微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的一類重要疾病，其特征是心絞痛癥狀、至少一個心血管危險因素、應(yīng)激試驗陽性和冠脈造影正常[1]。在患有心血管疾病高危因素的患者中較為常見，且與心血管不良事件密切相關(guān)。然而目前對于CMVD的治療方法都是經(jīng)驗性的，藥物療效不顯著。運動可通過多因素、多環(huán)節(jié)改善冠脈微循環(huán)障礙患者的心絞痛癥狀及運動耐量。本文總結(jié)運動作為CMVD有效干預(yù)措施的研究進展及其作用機制。

近年來，冠脈微血管疾病日益受到重視。WISE研究顯示，僅美國就有至少300~400萬患者有缺血的癥狀和體征，雖無阻塞性冠脈粥樣硬化的證據(jù)[2]，但患者生活質(zhì)量較差，普遍存在心理困擾以及與梗阻性冠心病相似的醫(yī)療費用[3]。在典型心絞痛癥狀但無阻塞性冠心病的患者中，CMVD的發(fā)病率為45%~60%，且女性居多[1,4]。且CMVD在肥胖、高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合癥、吸煙、心肌損傷、心肌病、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭、阻塞與非阻塞型冠心病等特定人群中普遍存在[1,5,6]。CMVD也被稱為冠脈微循環(huán)障礙、微血管性心絞痛，臨床表現(xiàn)為無復(fù)流、慢血流、X綜合癥等；主要癥狀包括心絞痛、勞力性呼吸困難及心衰。研究表明，CMVD是心血管不良事件的獨立預(yù)測因子，與左室力學(xué)受損、心肌缺血、急性冠脈綜合癥、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭密切相關(guān)[1,7]。CMVD藥物治療策略已被證明可以緩解心絞痛癥狀和改善血管功能，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、雷諾嗪、l-精氨酸、他汀類藥物和潛在的雌激素替代療法，硝酸鹽可有效緩解癥狀[1,8]。但這些多為經(jīng)驗性治療，尚需進一步隨機對照研究來確定特定的治療是否與生存率的提高以及癥狀減輕有關(guān)。運動已被證明是有效療法之一，本文就針對運動治療CMVD的作用及機制進行綜述。

1 CMVD的病理機制

目前CMVD的發(fā)病機制尚不完全清楚，大致分為結(jié)構(gòu)異常和功能異常。

1.1 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常：血管結(jié)構(gòu)變化和微血管重塑，這與左心室質(zhì)量增加密切相關(guān)[9]，在肥厚型心肌病和高血壓病患者中多見[10]，由于平滑肌細胞肥厚以及膠原沉積導(dǎo)致室壁間小動脈內(nèi)膜和中膜肥厚，使小動脈管腔面積縮小[10,11]；動脈粥樣硬化可加劇這一變化，導(dǎo)致微血管阻塞，壁內(nèi)小動脈和毛細血管管腔變窄，毛細血管稀疏[6]。

1.2 冠脈微血管功能異常 冠脈微血管功能異常包括：內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙、微血管痙攣、炎癥和微血管栓塞。①大量證據(jù)表明，冠脈內(nèi)皮功能障礙是CMVD的重要原因之一[3,12]。血管內(nèi)皮細胞通過一氧化氮（NO）等血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管平滑肌功能。在內(nèi)皮功能正常的情況下，乙酰膽堿和生理刺激（如運動、情緒激動）會引起心外膜大血管和微循環(huán)的小血管舒張，從而增加冠脈血流和心肌灌注。隨著心血管危險因素及動脈粥樣硬化的不斷發(fā)展，導(dǎo)致心肌微血管內(nèi)皮細胞損傷及凋亡[13-15]，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，NO產(chǎn)生和釋放異常，血管舒張反應(yīng)減弱，冠脈血流增加或血管收縮減慢，血流明顯減少[16]。②CMVD患者可能同時存在平滑肌細胞的功能障礙[5,17]。這是由于某些血管活性物質(zhì)刺激血管平滑肌細胞膜上的受體和細胞內(nèi)信號通路的異常，導(dǎo)致平滑肌舒張功能障礙。其證據(jù)多來源于對于非內(nèi)皮依賴性的血管擴張劑的冠脈舒張反應(yīng)減弱，如腺苷、潘生丁、罌粟堿等藥物[18]，這種現(xiàn)象在高血壓[19]、糖尿病[20]、肥胖[21]、代謝綜合癥[22]、慢性腎臟病[23]、吸煙[24]等患者中已被證實。③微血管痙攣是導(dǎo)致CMVD的重要機制之一。在部分不典型心絞痛但冠脈造影正常的患者中，由于交感神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致靜息狀態(tài)下心肌α2腎上腺素能受體異常激活引起冠脈微血管收縮，心肌灌注減少，導(dǎo)致心肌缺血[25]。④炎癥是CMVD的獨立預(yù)測因子[26]。通過檢測74例經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）患者的微血管阻力（IMR）和血清高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）檢測發(fā)現(xiàn)，hs-CRP是CMVD的重要預(yù)測因子[27]。通過檢測268例無癥狀的雙胞胎的冠脈微血管功能以及血漿炎性因子，其中包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、白細胞計數(shù)（WBC），血管細胞黏附分子（VCAM）-1和細胞間黏附分子（ICAM）-1發(fā)現(xiàn)，CMVD與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)[28]。⑤微血管栓塞：由于介入治療或斑塊破裂導(dǎo)致的微血栓、粥樣斑塊碎片和血栓栓子，隨血流阻塞微血管，導(dǎo)致遠端微血管阻塞，引起CMVD[1]。

2 運動治療CMVD的病理機制

CMVD治療有兩個主要目標(biāo)：①減少心絞痛及相關(guān)癥狀，最大限度地發(fā)揮功能，提高生活質(zhì)量。②延長患者的生存期，避免發(fā)生重大心血管事件。針對伴有阻塞性冠脈疾病或心肌病的CMVD患者，應(yīng)針對原發(fā)病進行有效治療。而對于無冠脈阻塞以及心肌病的CMVD，應(yīng)積極控制危險因素：高血壓、高脂血癥、糖尿病及肥胖。目前用于CMVD的藥物治療多為經(jīng)驗性的，缺乏針對CMVD確有療效的方案[5]。

目前許多研究已證實運動訓(xùn)練改善CMVD的有效性。2000年Eriksson等完成了小型隨機對照試驗，通過為期8周、每周3次，每次30 min的自行車訓(xùn)練，提高了CMVD患者的運動能力，并且減輕了心絞痛癥狀[29]。Czernin等發(fā)現(xiàn)，6周的有氧運動訓(xùn)練可以改善冠脈微循環(huán)功能[30]。

運動改善CMVD的機制涉及多方面內(nèi)容，不僅可以控制其危險因素；還能增加冠脈血流量、改善內(nèi)皮功能和心肌灌注；改善平滑肌細胞功能；增加缺氧耐受和毛細血管密度，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，提高運動耐力，改善生活質(zhì)量。

2.1 CMVD危險因素控制 運動會產(chǎn)生顯著的心血管健康獲益，通過改善血壓、血脂、體重等危險因素，提高患者生活質(zhì)量。特別是罹患冠心病和CMVD的患者由于活動能力顯著下降，導(dǎo)致不活動、少活動、體力活動水平低，本身就是其危險因素之一[31]。與久坐人群相比，定期進行中等運動（相當(dāng)于每周6~10代謝當(dāng)量）可降低死亡率，平均延長生命7年。臨床試驗證實，針對有心血管危險因素的患者，以及冠心病和慢性心力衰竭的患者，輕中度的有氧運動是安全有益的[32]，這些患者是罹患CMVD的高風(fēng)險人群。特別是歐洲心血管學(xué)會（ESC）2019年發(fā)布的慢性冠脈綜合癥指南：體育鍛煉可明顯降低患冠心病的風(fēng)險，并且存在顯著劑量-效應(yīng)關(guān)系[33]。2013美國心臟病學(xué)院（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）指南提示：每次平均40 min，每周3~4次的體力活動，可以改善血壓和低密度脂蛋白膽固醇水平[34]。

2.2 改善內(nèi)皮功能，增加冠脈血流量 運動可改善血管內(nèi)皮功能，從而改善冠脈微循環(huán)功能[35]。既往研究報道通過7周的運動訓(xùn)練，可以產(chǎn)生內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白和超氧化物歧化酶（SOD）上調(diào)和調(diào)節(jié)NO的合成和分泌，從而逆轉(zhuǎn)2型糖尿病db/db小鼠模型的內(nèi)皮功能障礙[36]。此外，體力鍛煉還可增加冠脈血流，改善內(nèi)皮功能，減輕壓力和抑郁。一項小型研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮功能障礙患者中，4周的運動訓(xùn)練減少了29%的病死率。在另一項針對微血管性心絞痛患者的小型研究中，運動訓(xùn)練延遲了心絞痛的發(fā)作。在1例微血管缺血患者的病例報告中，有氧運動計劃改善了心絞痛和心肌灌注損傷[37]。

2.3 改善平滑肌細胞功能 運動訓(xùn)練可降低冠脈阻力動脈壁腔比，增加壁剛度，恢復(fù)肌源性功能。運動訓(xùn)練對冠脈阻力動脈生肌功能的恢復(fù)作用可能與血管平滑肌表型和細胞外基質(zhì)蛋白表達的改變有關(guān)。

2.4 增加缺氧耐受 運動通過改善氧氣的轉(zhuǎn)運途徑，進而改善活動耐量、生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。最新證據(jù)表明，在運動骨骼肌中，微血管的氧氣分布動力學(xué)比整體的慢。血管對運動訓(xùn)練的適應(yīng)，至少是短期的（4~8周），可能超過VO2動力學(xué)的加速，從而使QO2與VO2的比率增加，微血管O2壓力升高，這可能是訓(xùn)練后改善代謝控制和增強耐力的重要機制。

2.5 增加毛細血管密度 合理運動可促進血管生長因子表達，促進心肌毛細血管內(nèi)皮細胞合成蛋白質(zhì)，改善毛細血管通透性，改變心室內(nèi)分泌激素向血液中釋放；同時，運動促進毛細血管生長因子的表達，促進和調(diào)節(jié)新生血管，從而增大毛細血管覆蓋面積[37]。

2.6 其他 生理性缺血訓(xùn)練（PIT），是一項通過無創(chuàng)、可逆、可控的骨骼肌訓(xùn)練，造成短暫的生理性組織缺血，進而促進病理性缺血部位的側(cè)支循環(huán)生成的訓(xùn)練方式。 PIT通過反復(fù)的缺血預(yù)適應(yīng)，使細胞膜上的K+-ATP通道開放，血管舒張，心肌組織氧供增加。PIT可改善患者運動時的心絞痛癥狀，促進冠脈形成側(cè)支循環(huán)，發(fā)揮抗心肌缺血效應(yīng)。

3 治療

運動訓(xùn)練對于心血管疾病的預(yù)防和療效已得到肯定，在一定范圍內(nèi)，運動訓(xùn)練強度和頻率與心血管獲益存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[33]。但與此同時也伴隨著不良事件發(fā)生風(fēng)險的增加。與冠心病相比，針對CMVD的運動康復(fù)研究相對較少。綜合近年推出的幾部包含運動內(nèi)容的心血管疾病預(yù)防和康復(fù)指南：2004年遺傳性心血管病患者體育活動和娛樂性體育活動的建議；2010年歐洲心臟康復(fù)進行二級預(yù)防指南：體育活動咨詢和運動訓(xùn)練；2013年美國測試和訓(xùn)練的鍛煉標(biāo)準(zhǔn)；2015年中國冠心病運動指南；2016年歐洲心血管疾病預(yù)防臨床實踐指南；2018年的美國運動指南建議。

綜合以上指南的建議，匯總得出CMVD患者運動處方（表1）：運動形式主要包括有氧運動、抗阻運動、柔韌性運動。有氧運動包括步行、慢跑、騎自行車和游泳等；阻抗運動包括靜力運動訓(xùn)練和負(fù)重運動（如舉重、啞鈴）；柔韌性運動（包括瑜伽、靜力拉伸、關(guān)節(jié)活動）。其中，有氧運動建議每周3~5 d，最好每周7 d。而抗阻和柔韌性運動，建議每周2~3 d，兩次訓(xùn)練間隔至少1 d。最佳運動時間為30~60 min/d。從10 min/d開始，逐漸增加運動時間和強度，最終達到 30~60 min/d的運動時間，建議在耐受范圍內(nèi)，盡量采用高強度間歇運動的方式。

表1 運動處方

表2 運動強度表