經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后血清ADMA、ANP變化與微血管阻力指數(shù)的相關(guān)性分析

尹喜娟，徐勇，朱立峰

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CHD）是以動脈粥樣硬化病變?yōu)榘l(fā)病基礎(chǔ)，可形成血栓，引發(fā)血管堵塞，造成心肌缺血，發(fā)病率逐年升高，對人類健康構(gòu)成極大威脅[1]。CHD的發(fā)病與環(huán)境、遺傳、高血脂、高血壓、高血糖及炎癥等因素有關(guān)[2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是恢復(fù)病變冠脈血流最為常用的手段，可恢復(fù)冠狀動脈（冠脈）和其分支動脈血流灌注，改善缺血性心肌的炎癥狀態(tài)[3]。研究顯示，非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）是一種甲基化精氨酸，在早發(fā)性冠脈疾病中呈現(xiàn)高水平，可能與疾病進展有關(guān)[4]。另有研究顯示，脂聯(lián)素（ANP）是一種脂肪細胞分泌的特異激素蛋白，在冠脈疾病血漿中水平過低，其可能與動脈粥樣硬化相關(guān)，ANP可能參與并影響疾病發(fā)展過程[5]。但CHD患者術(shù)后血清ADMA、ANP水平與微血管阻力指數(shù)（IMR）的關(guān)系尚無相關(guān)報道，本研究旨在通過檢測ADMA、ANP在CHD患者PCI術(shù)前、術(shù)后水平，分析兩者術(shù)后水平與IMR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月~2019年11月于河南省南陽市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治并行PCI術(shù)的CHD患者93例進行研究（CHD組），其中男性52例，女性41例；年齡36~70歲，平均年齡（52.14±13.52）歲。診斷標準：根據(jù)《冠心病診治指南》有關(guān)CHD診斷標準進行判定[6]。納入標準：入選患者均符合CHD相關(guān)評判標準；結(jié)合臨床表現(xiàn)并經(jīng)心肌酶學(xué)、心電圖及冠脈造影診斷并確診；生理病理檢查資料完整。排除標準：合并急慢性感染、免疫性疾病者；近半年內(nèi)有腦血管意外、手術(shù)或永久心臟起搏器置入者；嚴重肝腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、慢性結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤者；應(yīng)激性心肌病、風(fēng)濕性瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病、先天性心臟病、心肌炎、肺源性心臟病者；中毒性肝炎、脂肪肝、膽囊炎、膽石癥者。

選取本院同時間段內(nèi)體檢正常者96例進行對照研究（健康組），其中男性50例，女性46例；年齡35~69歲，平均年齡（51.86±13.43）歲。體檢正常者經(jīng)病史詢問，超聲心動圖顯示心臟功能正常，未服用激素、近期無炎癥，排除肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病等及其他心血管疾病。兩組患者在性別比、年齡差異等方面無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。另收集兩組體質(zhì)指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）等臨床資料。所有受試者或其直系親屬均知情同意，并簽署知情同意書，本研究獲得本院倫理委員會審核批準。

1.2 試劑與儀器 人ADMA酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）試劑盒（貨號：DG11383H北京冬歌博業(yè)生物科技有限公司）；人ANP ELISA試劑盒（貨號：YM-SZ0122上海遠慕生物科技有限公司）。心電圖機（型號：ECG2340 2350上海企偉實業(yè)有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 CHD患者PCI均在C型臂數(shù)字減影造影機下進行左右冠脈造影，由兩名經(jīng)驗豐富的PCI介入治療醫(yī)師完成造影和支架植入或球囊血管成形術(shù)，治療成功標準：病變血管殘余狹窄＜39%，血管管腔直徑較術(shù)前增加20%，且不伴有嚴重并發(fā)癥。

1.3.2 樣本采集 采集CHD患者PCI前24 h、后24 h及體檢健康者清晨空腹肘靜脈血3~4 ml，靜置35 min，3850 r/min離心8 min，分離血清，分裝于無菌EP管中，密封凍存于-80℃冰箱中待測。

1.3.3 測定血清ADMA、ANP水平 檢測所有研究對象凍存血清樣本中ADMA、ANP水平，具體檢測步驟嚴格按照ADMA、ANP ELISA試劑盒說明書進行。

1.3.4 測定IMR CHD患者PCI前均常規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物，術(shù)中將冠脈導(dǎo)管插入患者冠脈中，并將導(dǎo)管套置于右股動脈，將200 μg硝酸甘油注入冠脈，充分擴張。推送冠脈溫度/壓力導(dǎo)絲至冠脈口處，校準壓力和溫度信號，將導(dǎo)絲頭端置于狹窄遠端至少2/3處。通過右股動脈注射140 μg/（kg·min）腺苷。在目標冠脈中檢測CHD患者PCI術(shù)前24 h、術(shù)后24 h的IMR：利用注射器從指引導(dǎo)管內(nèi)推注3 ml生理鹽水，記錄熱稀釋曲線，計算兩條熱稀釋曲線間的時間差，以及鹽水從指引導(dǎo)管至導(dǎo)絲頭端溫度感受器的時間（平均傳導(dǎo)時間Tmn），重復(fù)檢測3次，取其平均值。記錄冠脈口壓力Pa和狹窄遠端動脈壓力Pd。球囊擴張時，記錄冠脈楔壓Pw。測定IMR，其中IMR計算公式：IMR=Pa×Tmn×[（Pd-Pw）/（Pa-Pw）]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）形式表示，兩組間數(shù)據(jù)比較，進行獨立樣本t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)以“例”表示，進行卡方檢驗；采用Pearson法分析CHD患者術(shù)后血清ADMA、ANP水平與IMR的相關(guān)性。當P＜0.05時，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 與健康組相比，CHD組BMI、TC、TG水平較高（P＜0.05），年齡、男女比等均無明顯差異（P＞0.05），表1。

2.2 兩組血清ADMA、ANP水平及IMR比較 與健康組相比，CHD組患者血清ADMA水平及IMR水平均明顯升高（P＜0.05），血清ANP水平明顯降低（P＜0.05），表2。

2.3 CHD組術(shù)前、術(shù)后血清ADMA、ANP水平及IMR比較 與CHD術(shù)前組相比，術(shù)后組患者血清ADMA水平明顯降低（P＜0.05），血清ANP水平及IMR明顯升高（P＜0.05），表3。

2.4 CHD患者術(shù)后血清ADMA、ANP水平與IMR的關(guān)系 Pearson法相關(guān)性分析顯示，PCI術(shù)后患者血清ADMA水平與IMR呈負相關(guān)（r=-0.621，P＜0.05），PCI術(shù)后患者血清ANP水平與IMR呈正相關(guān)（r=0.578，P＜0.05），圖1~2。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油

指標 健康組（n=96）CHD組（n=93）χ2/t值P值年齡（歲） 51.86±13.43 52.14±13.52 0.143 0.887男/女 50/46 52/41 0.279 0.591 BMI（kg/m2） 23.22±1.67 25.73±1.85 9.797 ＜0.001 TC（mmol/L）4.22±1.88 6.35±2.40 6.804 ＜0.001 TG（mmol/L）1.58±0.64 2.76±0.92 10.263＜0.001

表2 兩組血清ADMA、ANP水平及IMR比較（±s）

表2 兩組血清ADMA、ANP水平及IMR比較（±s）

注：ADMA：非對稱性二甲基精氨酸；ANP：脂聯(lián)素；IMR：微血管阻力指數(shù)

組別 例數(shù)ADMA（μmol/L） ANP（mg/L） IMR健康組 96 0.57±0.23 18.04±6.34 -CHD組 93 1.13±0.38 5.72±2.27 19.51±5.52 t值 12.300 17.673 -P值 ＜0.001 ＜0.001 -

表3 CHD組患者術(shù)前、術(shù)后血清ADMA、ANP水平及IMR比較（±s）

注：ADMA：非對稱性二甲基精氨酸；ANP：脂聯(lián)素；IMR：微血管阻力指數(shù)

組別 例數(shù)ADMA（μmol/L） ANP（mg/L） IMR術(shù)前組 93 1.13±0.38 5.72±2.27 19.51±5.52術(shù)后組 93 0.52±0.24 8.66±3.02 22.03±5.86 t值 13.089 7.505 3.019 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.003

圖1 CHD患者術(shù)后患者血清ADMA水平與IMR的相關(guān)性

圖2 CHD患者術(shù)后患者血清ANP水平與IMR的相關(guān)性

3 討論

CHD病死率高、預(yù)后較差，嚴重威脅患者生理及心理健康[7]，尋找其發(fā)病的相關(guān)因素，及時干預(yù)，對改善患者生存質(zhì)量具有積極的意義。

ADMA主要是由內(nèi)皮細胞分泌的一氧化氮合酶（NOS）抑制劑，廣泛分布于細胞、組織及體液中，可競爭性抑制NOS，使血管活性物質(zhì)NO生成減少，引發(fā)血管內(nèi)皮功能損傷，破壞內(nèi)皮細胞合成及分泌的舒血管與縮血管物質(zhì)平衡，促使血管平滑肌增殖，形成血栓、動脈斑塊，加速動脈粥樣硬化進程[8]。據(jù)文獻報道，ADMA在冠脈疾病患者血清中水平明顯上調(diào)，可能與內(nèi)皮功能障礙及動脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān)，可用于評估冠脈硬化程度[9]。Xu等[10]研究認為ADMA在CHD患者血清中呈異常水平，其對穩(wěn)定型CHD患者1年復(fù)發(fā)性心血管事件具有良好的預(yù)后評估價值。上述研究證實，異常水平的ADMA可能與動脈粥樣硬化性心血管疾病密切相關(guān)。本研究中CHD組患者血清ADMA水平明顯高于健康組，經(jīng)PCI后，CHD患者血清ADMA水平明顯降低，提示ADMA可能在CHD發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用，PCI有助于修復(fù)內(nèi)皮功能。推測原因為PCI通過影響血管內(nèi)皮組織承受剪切力時，增加二甲基精氨酸二甲基氨基酸水解酶活性，從而降低了血清ADMA水平。

ANP是一種具有保護作用的脂肪源性細胞因子，經(jīng)血液循環(huán)到達全身各處，具有抗炎、增強胰島素敏感性、降糖、維持機體代謝平衡、抗動脈粥樣硬化作用[11,12]。研究顯示，ANP在心肌梗死患者血漿中表達失調(diào)，可能與年輕時發(fā)生心肌梗死風(fēng)險顯著相關(guān)[13,14]。低水平ANP可能與炎癥、內(nèi)皮功能受損及導(dǎo)致再狹窄的血管平滑肌細胞增殖相關(guān)。Li等[15]認為ANP可有效抑制炎癥，促進內(nèi)皮愈合，并維持血管平滑肌細胞收縮表型，有望成為再狹窄的診治靶標。以上研究表明，異常水平的ANP可能在冠脈病變疾病的病理發(fā)展中起重要作用。本研究中CHD組患者血清ANP水平明顯低于健康組，PCI后，CHD患者血清ANP水平明顯升高，提示ANP可能與CHD疾病進展密切相關(guān)，PCI可能改善患者血液炎癥狀態(tài)。

IMR是評價微循環(huán)功能最簡單的定量指標，重復(fù)性良好，可準確評估冠脈微循環(huán)阻力值，不受冠脈狹窄程度影響[16]。研究表明，IMR可快速識別初次PCI后發(fā)生微血管功能障礙患者，有利于對微血管阻塞的嚴重程度進行分級[17]。另有研究表明，IMR在CHD患者進行PCI前后發(fā)生變化，其變化值可作為CHD患者PCI后心肌微循環(huán)損傷的早期預(yù)測指標[18]。以上研究表明，IMR有助于評估微循環(huán)功能損傷。本研究中CHD組術(shù)后IMR高于術(shù)前，提示CHD患者可能存在微循環(huán)損傷，PCI后微循環(huán)損傷加重。原因推測為，PCI時應(yīng)激加強了冠脈微血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，從而加重冠脈微循環(huán)功能障礙。本研究顯示，PCI后患者血清ADMA、ANP水平與IMR均有一定相關(guān)性，提示血清ADMA、ANP可能與微循環(huán)功能相互作用，進而協(xié)同影響CHD發(fā)生發(fā)展，但具體作用機制有待進一步研究。

綜上所述，CHD患者血清ADMA水平上調(diào)，ANP下調(diào)，術(shù)后兩者水平發(fā)生變化，與IMR有關(guān)，ADMA、ANP與微循環(huán)功能相互影響，共同影響CHD發(fā)展。但本研究樣本量較少，可能引起結(jié)果偏差，后續(xù)將擴大樣本量進行深入探究。