解毒散結(jié)方聯(lián)合化療治療晚期胃癌療效及對(duì)患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和受體的影響

蔣 峰，柳小芳，高藝文，孫曉虹，蔣士卿

(1.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264100;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450003)

臨床上多采用化療治療晚期胃癌患者，化療雖然可以降低晚期胃癌患者的病死率，但隨著化療次數(shù)的增加，替吉奧、奧沙利鉑等化療藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)增加化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性[1-2]。中醫(yī)學(xué)中胃癌屬于“腹脹”“胃脘痛”等范疇，多為痰瘀熱毒、氣陰兩虛，致脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)，應(yīng)以健脾化瘀、養(yǎng)陰解毒為治則[3]。解毒散結(jié)方由金銀花、連翹、皂刺、玄參等中藥組成，具有解毒散結(jié)、清熱利濕、健脾益氣之功效[4]。解毒散結(jié)方能夠改善胃癌患者的臨床癥狀[5]，但關(guān)于其聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的研究尚少，且其聯(lián)合替吉奧、奧沙利鉑化療對(duì)晚期胃癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-D(VEGF-D)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(VEGFR-1)的影響仍待進(jìn)一步探究。本研究特取醫(yī)院收治的102例晚期胃癌(脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證)患者，探究解毒散結(jié)方聯(lián)合化療的治療效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年6月本院收治的102例晚期胃癌患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療)和觀察組(在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒散結(jié)方治療)，每組均為51例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)規(guī)則》[6]，符合脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證；②西醫(yī)診斷參照《胃癌診療規(guī)范(2018版)》[7]，符合晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理組織學(xué)證實(shí)；③既往未接受過(guò)放療或姑息性化療者；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑤卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky)評(píng)分≥60分；⑥均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①溝通障礙者；②伴有嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者；③患精神系統(tǒng)疾病或存在認(rèn)知障礙者；④自身免疫疾病者；⑤凝血功能障礙者；⑥伴有其他部位原發(fā)惡性腫瘤者；⑦對(duì)本研究中治療藥物過(guò)敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間無(wú)法耐受退出研究的。兩組年齡、性別、腫瘤分期、病理分型等基線資料對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療。第1天將注射用奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20020648)130 mg/m2加入到250 ml葡萄糖注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20123065)中，給予患者靜脈滴注，3周1次，治療至患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情進(jìn)展時(shí)應(yīng)停止化療；第1～14天給予患者口服替吉奧膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20113281)，每次40～60 mg，2次/d，3周為1個(gè)療程，治療4～6個(gè)療程，患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情進(jìn)展時(shí)應(yīng)停止化療。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒散結(jié)方治療。中藥組方：蒲公英、夏枯草各15 g，金銀花、連翹、當(dāng)歸各10 g，玄參、板藍(lán)根各8 g，炮山甲、僵蠶各6 g,沒(méi)藥5g，全蝎、皂刺各3 g。失眠者加珍珠母30 g、遠(yuǎn)志6 g；泛酸者加煅瓦楞子15 g；胃脹不適者加枳殼15 g、炒萊菔子10 g。用水煎服，取藥汁300 ml，1劑/d，分早晚2次服用。3周為1個(gè)療程，治療4個(gè)療程。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) ①觀察兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分：治療前1 d、治療12周后分別評(píng)估兩組中醫(yī)癥候，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]，內(nèi)容包括胃脘灼熱、腹脹、口咽干燥、腹痛綿綿、乏力等，按照癥候輕重程度分為3分(癥狀嚴(yán)重，不能堅(jiān)持日常活動(dòng))、2分(癥狀較輕，勉強(qiáng)維持日?；顒?dòng))、1分(癥狀不明顯，可進(jìn)行日?；顒?dòng))、0分(癥狀無(wú))，癥狀累積總分越高代表癥狀越嚴(yán)重。②觀察兩組臨床療效：根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(1.1版)[8]評(píng)估兩組臨床療效，完全緩解：腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤消退≥50%；疾病穩(wěn)定：腫瘤增大≤25%或腫瘤消退<50%；病變進(jìn)展：出現(xiàn)新的病灶或腫瘤增大>25%?？傆行?(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。③觀察兩組治療前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1表達(dá)情況：治療前1 d、治療12周后采集患者空腹靜脈血5 ml，采用Allegra X-5醫(yī)用離心機(jī)離心(轉(zhuǎn)速3500 r/min，時(shí)間15 min，離心半徑10 cm)分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平，試劑盒生產(chǎn)廠家為美國(guó)BD公司。④觀察兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)提出的抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[9]，根據(jù)不良反應(yīng)程度從輕到重按照Ⅰ至Ⅳ級(jí)評(píng)估兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)。若理論頻數(shù)為1～5則需校正，等級(jí)分布資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較 見(jiàn)表2。治療12周后兩組患者中醫(yī)癥候評(píng)分均降低(P<0.05)，且觀察組更低(P<0.05)。

2.2 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表3。治療12周后兩組療效等級(jí)分布比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組的總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較(分)

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組治療前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平比較 見(jiàn)表4。治療12周后，兩組血清VEGF-A、VEGFR-1水平均降低(P<0.05)，兩組血清VEGF-D水平均升高(P<0.05)，且觀察組血清VEGF-A、VEGFR-1水平更低(P<0.05)，觀察組血清VEGF-D水平更高(P<0.05)。

表4 兩組治療前后血清VEGF-A、VEGF-D、VEGFR-1水平比較(pg/ml)

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 見(jiàn)表5。兩組治療期間白細(xì)胞下降、口腔潰瘍等不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)相近(P>0.05)。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況(例)

3 討 論

替吉奧是一種口服抗癌藥物，具有不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，能夠抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散，奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，應(yīng)用于胃癌患者中，可提高胃癌患者的生存率[9]。胃癌患者給予替吉奧、奧沙利鉑等化療藥物治療，可沖擊機(jī)體正常免疫系統(tǒng)功能，在增加生存率方面仍然存在一定的局限性，當(dāng)前，中西醫(yī)聯(lián)合治療在多種惡性腫瘤中取得良好效果，中醫(yī)將晚期胃癌歸于“噎隔”“胃脘痛”等范疇，多因外感六淫、脾胃受損所致，而中醫(yī)更注重扶正固本、虛勞論治[10]，因此，靈活運(yùn)用中西醫(yī)治療晚期胃癌，充分發(fā)揮各自優(yōu)點(diǎn)，以尋求更好的治療方案。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證中醫(yī)癥候評(píng)分低于對(duì)照組、且臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示解毒散結(jié)方聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑化療用于治療脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證晚期胃癌患者能夠改善臨床癥狀，療效顯著。晚期胃癌病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，多因熱毒深陷血分，傷及脾胃，應(yīng)以健脾散結(jié)、清熱解毒為治則[11]。解毒散結(jié)方由金銀花、連翹、皂刺、玄參、沒(méi)藥、炮山甲、蒲公英、夏枯草、當(dāng)歸、全蝎、板藍(lán)根、僵蠶等多種中藥組成，其中夏枯草味苦，性寒，歸屬于膽、肝經(jīng)，具有散結(jié)消腫、清肝瀉火之功效；玄參味苦咸，性微寒，歸屬于腎經(jīng)，具有養(yǎng)陰清熱、軟堅(jiān)散結(jié)、瀉火解毒之功效；連翹性微寒，味苦，歸屬于小腸、肺經(jīng)，具有消腫散結(jié)、清熱解毒之功效；板藍(lán)根具有散結(jié)消腫的作用，諸藥合用，可達(dá)清熱化瘀、健胃益氣、健脾散結(jié)、解癌抗毒之功[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[13]，解毒散結(jié)方能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤細(xì)胞的翻譯、復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組血清VEGF-A、VEGFR-1水平均降低，兩組血清VEGF-D水平升高，且觀察組血清VEGF-A、VEGFR-1水平低于對(duì)照組，血清VEGF-D水平高于對(duì)照組，提示解毒散結(jié)方聯(lián)合替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療用于治療脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證晚期胃癌患者，能夠改善血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平。血清VEGF表達(dá)與胃癌患者病灶大小、浸潤(rùn)程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌大量的VEGF因子，從而引起血管新生，有利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，血清VEGF-D水平與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，血清VEGFR-1作為血清VEGF-A的受體，在促炎癥過(guò)程和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。VEGF主要在新生血管、腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，新生血管作為腫瘤病灶輸送營(yíng)養(yǎng)成分的通道，隨著腫瘤的生長(zhǎng)，腫瘤周圍的組織難以滿足腫瘤生長(zhǎng)需要的營(yíng)養(yǎng)成分，表現(xiàn)為新生血管生成增多，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而腫瘤新生血管生成又有利于腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，加速病情進(jìn)展[14-15]。本研究應(yīng)用解毒散結(jié)方，以扶正祛邪辨證論治為原則，通過(guò)改善脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證晚期胃癌患者的腫瘤微環(huán)境[16-18]，抑制血管內(nèi)生長(zhǎng)因子水平，減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和腫瘤發(fā)展的可能性[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示解毒散結(jié)方聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑化療用于脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證晚期胃癌患者并不會(huì)明顯增加用藥不良反應(yīng)。解毒散結(jié)方由多種中藥成分組成，全方配伍合理，藥性平和，療效滿意。

綜上所述，脾胃虛弱、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證晚期胃癌患者采用解毒散結(jié)方聯(lián)合替吉奧和奧沙利鉑化療治療，能夠改善臨床癥狀及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，療效顯著，且安全可靠，然而本研究部分評(píng)定結(jié)果依靠患者主觀感覺(jué)進(jìn)行評(píng)定，存在一定誤差，缺乏分子水平研究，仍需進(jìn)一步深入研究，探明具體作用機(jī)理。