CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18對(duì)高血壓患者早期腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值

陳曦 張娜 胡廣梅

高血壓是臨床常見慢性疾病，發(fā)病率高達(dá)30%～57%，極易引起腎損傷，但起病隱匿，缺乏特異性表現(xiàn)，若病情發(fā)展至不可逆腎損害會(huì)嚴(yán)重影響患者生命安全［1］。臨床早期尋找高血壓腎損傷敏感性指標(biāo)對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估、延緩終末期腎衰竭進(jìn)程具有重要價(jià)值［2］。多個(gè)研究表明，胱抑素C（CystainC，CysC）、β2-微球蛋白（β2-Microglobulin，β2-MG）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）在創(chuàng)傷性、妊娠高血壓所致腎損傷中會(huì)呈明顯異常變化，可作為早期預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物［3-4］。CysC、β2-MG 是內(nèi)源性標(biāo)志物，對(duì)腎小管重吸收功能及腎小球?yàn)V過率的反應(yīng)較敏感［5］；IL-1β、IL-18 是作用較強(qiáng)趨化因子，可促進(jìn)多種炎癥因子表達(dá)，加重高血壓腎損傷。但臨床尚無上述4 項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)高血壓患者早期腎損傷，基于此，本研究初次嘗試分析CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 聯(lián)合檢測(cè)在高血壓患者早期腎損傷中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2015年3月至2020年9月高血壓早期腎損傷患者74 例作為觀察組，另選擇同期單純高血壓患者36 例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合高血壓相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6］；②收縮壓（Systolic Blood Pressure，SBP）/舒張壓（Diastolic Blood Pressure，DBP）≥140/90 mmHg；③高血壓早期腎損傷患者腎小球?yàn)V過率（Glomerular Filtration Rate，GFR）＜90 mL/（min·1.73 m2）；④經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腎萎縮、多囊腎、馬蹄腎等其他明確腎臟損傷；②合并泌尿系統(tǒng)、糖尿病、風(fēng)濕病、惡性腫瘤性疾病、急性炎癥反應(yīng)、腦血管疾病或冠心?。虎廴焉锘虿溉槠谂?。

1.2 方法

均于入院1 d 內(nèi)進(jìn)行檢查：①血清因子水平，采集5 mL 空腹靜脈血，以3 000 r/min 的速度離心10 min，離心半徑為12 cm，分離得到血清；采用免疫增強(qiáng)比濁法測(cè)定CysC，試劑盒購(gòu)自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-1β、IL-18 水平，試劑盒購(gòu)自上海哈靈生物科技有限公司。②β2-MG 水平，排空晨尿，飲水500 mL，留取1 h 尿液進(jìn)行檢測(cè)，采用免疫增強(qiáng)比濁法測(cè)定，試劑盒購(gòu)自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組CysC、β 2-MG、IL-1 β、IL-18水平。②分析CysC、β 2-MG、IL-1β、IL-18 與血壓水平的相關(guān)性。③分析高血壓患者早期腎損傷的影響因素。④分析CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 單一及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)高血壓早期腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)系數(shù)模型；采用Logistic 進(jìn)行多因素回歸分析；預(yù)測(cè)效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線，獲取曲線下面積，不同預(yù)測(cè)方案間曲線下面積比較采用DeLong 檢驗(yàn)，聯(lián)合檢測(cè)進(jìn)行Logistic 二元回歸擬合，返回預(yù)測(cè)概率logit（p），將其作為獨(dú)立檢驗(yàn)變量；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、TC、TG、FBG、LDL-C、HDL-C、尿酸、尿素氮比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組高血壓病程、血壓控制情況、SBP、DBP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平比較

觀察組CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

資料年齡（歲）性別體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）高血壓病程（年）血壓控制情況男女 控制未控制SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）FBG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）尿酸（μmol/L）尿素氮（μmol/L）觀察組（n=74）55.31±5.29 48（64.86）26（35.14）23.45±1.66 10.13±2.04 46（62.16）28（37.84）145.27±13.49 97.31±7.36 4.63±1.02 2.02±0.54 5.08±1.14 2.85±0.72 1.16±0.37 331.74±75.49 5.85±1.77對(duì)照組（n=36）56.48±6.14 25（69.44）11（30.56）23.73±2.02 6.27±1.48 31（86.11）5（13.89）126.20±11.27 85.18±6.13 4.49±1.10 1.95±0.52 4.96±1.07 2.70±0.76 1.21±0.40 323.56±62.78 5.62±1.84 t/χ2值1.032 0.228 0.772 10.121 6.615 7.325 8.546 0.658 0.803 0.528 1.007 0.648 0.562 0.631 P 值0.304 0.633 0.442＜0.001 0.010＜0.001＜0.001 0.512 0.423 0.598 0.316 0.519 0.575 0.529

表2 兩組CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum CysC，β2-MG，IL-1β and IL-18 levels between the two groups（±s）

表2 兩組CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum CysC，β2-MG，IL-1β and IL-18 levels between the two groups（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值例數(shù)74 36 CysC（mg/L）1.42±0.26 0.93±0.22 9.733＜0.001 β2-MG（μg/L）4.05±1.03 2.28±0.72 9.259＜0.001 IL-1β（ng/L）121.67±20.34 98.36±15.21 6.066＜0.001 IL-18（μg/L）95.59±23.47 53.17±17.56 9.606＜0.001

2.3 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18與血壓水平的關(guān)系

經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析，CysC（r=0.587、0.645）、β2-MG（r=0.576、0.631）、IL-1β（r=0.603、0.507）、IL-18（r=0.617、0.630）與SBP、DBP 呈正相關(guān)（P＜0.05），見圖1。

圖1 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 與血壓水平的關(guān)系Figure 1 The relationship between CysC，β2-MG，IL-1β，IL-18 and blood pressure levels

2.4 高血壓患者早期腎損傷的影響因素

經(jīng)Logistic 回歸分析，高血壓病程、血壓控制情況、CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 是高血壓患者早期腎損傷的重要危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 高血壓患者早期腎損傷的影響因素Table 3 Influencing factors of early renal injury in patients with hypertension

2.5 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 對(duì)高血壓早期腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線顯示CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC 為0.854，略高于β2-MG 單獨(dú)預(yù)測(cè)，顯著高于CysC、IL-1β、IL-18 單獨(dú)預(yù)測(cè)，95%CI：0.774～0.914，敏感度為77.03%，特異度為83.33%。見圖2、表4。

圖2 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 對(duì)高血壓早期腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值Figure 2 The predictive value of CysC，β2-MG，IL-1β，and IL-18 on early renal injury of hypertension

3 討論

傳統(tǒng)尿素氮、血肌酐等腎功能評(píng)估指標(biāo)易受到年齡、飲食、運(yùn)動(dòng)等條件影響，臨床應(yīng)積極尋找更加敏感指標(biāo)評(píng)估病情。高血壓早期腎功能損傷與腎臟血管壁壓力增大、血流沖擊內(nèi)皮所致炎癥狀態(tài)及直接腎小管功能損傷密切相關(guān)［7-8］。李志恒等［9］學(xué)者研究表明，CysC、α1-MG 等指標(biāo)可作為高血壓腎損傷過程中的輔助檢測(cè)指標(biāo)，且多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)敏感性高達(dá)90.7%，可用于腎損害的早期發(fā)現(xiàn)與病情監(jiān)測(cè)?；诖耍狙芯繉?duì)高血壓早期腎損傷患者CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平進(jìn)行檢測(cè)分析，其中血清CysC 是由機(jī)體核細(xì)胞分泌，可自由透過腎小球?yàn)V過膜，并在腎臟近曲小管被降解［10］；β2-MG 在體內(nèi)99%被腎臟近曲小管降解為氨基酸，正常情況下尿液中含量較少，對(duì)于腎損傷患者，腎小球?yàn)V過功能受損，CysC、β2-MG 分解受限，其水平升高［11］；而IL-1β、IL-18 均為臨床常見炎性因子，能反映炎癥反應(yīng)活躍狀態(tài)，充分考慮腎損傷與微炎癥反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性，二者水平也會(huì)明顯升高。上述因素均證實(shí)，與單純高血壓患者比較，4 個(gè)因子水平均呈現(xiàn)明顯異常升高狀態(tài)。

以上述研究為基礎(chǔ)，本研究進(jìn)一步分析CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平與腎損傷相關(guān)性，血清CysC 分泌速率較為穩(wěn)定，不易受到飲食運(yùn)動(dòng)、代謝情況的影響，主要與腎小球?yàn)V過率有關(guān)，因此CysC是反映早期腎小球?yàn)V過率變化的可靠?jī)?nèi)源性標(biāo)志物。當(dāng)高血壓患者腎臟發(fā)生早期輕微損傷時(shí)，血清CysC 水平會(huì)發(fā)生大幅度升高［12］；而β2-MG 廣泛分布于有核細(xì)胞表面，會(huì)被腎小管上皮細(xì)胞重吸收，其水平維持在一定范圍內(nèi)，但本研究中β2-MG 水平逐漸升高，是由于腎損傷會(huì)導(dǎo)致腎小管重吸收功能受損，從而影響β2-MG 的正常代謝，明顯提升尿液中β2-MG 濃度，是腎小球?yàn)V過功能減退的重要指標(biāo)［13-14］。徐麗霞等［15］學(xué)者指出，炎性因子間相互作用會(huì)進(jìn)一步損害血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致腎臟血管路徑變窄，形成血管斑塊，降低血管壁彈性，并反作用于血壓水平。從而進(jìn)一步證實(shí)上述4 項(xiàng)因子水平與病情程度具有密切相關(guān)性，且是高血壓患者發(fā)生腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果顯示CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 單一檢測(cè)AUC 值均較高，當(dāng)上述4 個(gè)因子水平均高于各自截?cái)嘀禃r(shí)，提示高血壓患者可能發(fā)生早期腎損傷。另外，本研究進(jìn)一步結(jié)果表明聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC值略高于β2-MG 單獨(dú)預(yù)測(cè)，顯著高于CysC、IL-1β、IL-18 單獨(dú)預(yù)測(cè)，提示聯(lián)合檢測(cè)能提高對(duì)高血壓早期腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此臨床應(yīng)積極檢測(cè)高血壓患者CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 水平，并據(jù)此制定針對(duì)性治療方案改善腎功能，調(diào)整微炎癥狀態(tài)，延緩腎臟損傷進(jìn)程。

綜上所述，CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 與高血壓患者血壓水平高度相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)水平變化可作為臨床預(yù)測(cè)早期腎損傷發(fā)生的重要途徑，對(duì)診治預(yù)防具有重要應(yīng)用價(jià)值。但本研究樣本量較小，仍有一定局限性，臨床進(jìn)一步研究過程中應(yīng)盡量擴(kuò)大樣本量，提高研究可信性。

表4 CysC、β2-MG、IL-1β、IL-18 對(duì)高血壓早期腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 The predictive value of serum CysC,β2-MG,IL-1β and IL-18 on early renal injury of hypertension