脂蛋白a與腦小血管病變合并認知功能障礙的相關(guān)性研究

竇榮花 王雯 邱志新 許曉冬 景海芳 王雪靜 王愛卿

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指腦部小動脈、小靜脈、毛細血管等小血管病變導致腦出血、腦梗死等臨床癥狀，且多伴發(fā)認知功能障礙，導致患者的注意力及執(zhí)行能力等多方面生活工作能力下降，影響患者生活質(zhì)量［1］。認知功能障礙的發(fā)病機制目前尚缺乏良好的治療方法，及早診斷、早期干預是預防認知功能障礙的關(guān)鍵措施［2］。高脂血癥血脂濃度與腦血管病、認知功能障礙有密切關(guān)系，脂蛋白a（lipoprotein a，Lp（a））是血脂中的重要成分，能促進動脈粥樣硬化斑塊形成和形成血栓，導致血管性疾病的發(fā)生［3］。有研究發(fā)現(xiàn)［4］血清Lp（a）含量增高是缺血性腦卒中的危險因素，對其進行監(jiān)測和調(diào)控可以降低腦卒中的發(fā)病率。國內(nèi)外研究Lp（a）分別與缺血性腦梗塞、認知功能障礙關(guān)系的文獻較多，但研究Lp（a）水平與CSVD 合并認知功能障礙的文獻較少。本研究通過探討Lp（a）水平與CSVD 變合并認知功能障礙嚴重程度的相關(guān)性，為患者治療方案制定提供理論依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2017年1月本院收治的200 例CSVD 患者的臨床資料，根據(jù)是否合并認知功能障礙分為A 組（148 例，合并認知功能障礙）、B 組（52 例，未合并認知功能障礙）。A 組中男88 例、女60 例，平均年齡（60.86±5.24）歲，合并冠心病20 例，合并高血壓35 例，合并糖尿病23例，飲酒史41 例。B 組中男31 例、女21 例，平均年齡（61.52±5.68）歲，合并冠心病7 例，合并高血壓11 例，合并糖尿病8 例，飲酒史13 例。并選取100 例同期體檢正常者納入健康對照組，其中男59 例、女41 例，平均年齡（60.93±5.29）歲。三組受檢者性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①符合《2013年中國腦小血管病診治專家共識》［5］中制定的CSVD 診斷標準；②經(jīng)顱腦MRI 確診；③所有患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①大面積腦梗死；②顱內(nèi)外大血管病變及心源性栓塞；③代謝性疾病、中毒、缺氧等其他原因所引起的腦白質(zhì)異常表現(xiàn)者；④合并系統(tǒng)性疾病者。本實驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意批準。

CSVD 患者分組標準：簡易精神狀態(tài)評價量表（Mini-mental State Examination，MMSE）［6］、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）［7］評分≤25 分納入A 組，反之納入B 組。

1.2 方法

采集三組受檢者空腹外周靜脈血，3 000 r/min離心10 min，收集上清，采用免疫透射比濁法測定患者血清Lp（a）水平，儀器使用日本生產(chǎn)日立7600 型全自動生化分析儀，試劑盒購自浙江奧的特生物技術(shù)有限公司試劑品牌，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標

①采用MoCA 評估［7］受檢者認知功能，包含空間與執(zhí)行能力、注意力、語言能力、抽象能力、命名能力、延遲記憶能力和定向力等維度，滿分30 分，26 分以上為認知正常。評分越低代表認知功能越低。②采用MMSE 評價受檢者認知功能障礙，包含定向力、注意力、計算力、即刻及短期記憶、語言及聽從指令的能力等維度，滿分為30 分，0～9 分表示重度障礙，10～20 為中度障礙，21～25 分為輕度障礙，26 分以上為認知正常。③采用生活能力評估表（activities of daily living scale，ADL）［8］評估受檢者生活照顧及生活獨立能力，0～20 分表示極度功能缺陷、生活完全需要依賴，20～40 分為生活需要很大幫助；40～60 分為生活需要幫助；60 分以上生活基本自理。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，多組間行單因素方差分析，兩組間比較行t檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受檢者MoCA 評分比較

3 組患者的空間與執(zhí)行能力、注意力、語言能力、抽象能力、命名能力、延遲記憶能力、定向力等MoCA 各子項及MoCA 總分比較：A 組＜B 組＜對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 3 組受檢者血清Lp（a）水平、ADL 評分、MMSE 評分比較

3 組受檢者血清Lp（a）比較：A 組＞B 組＞對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ADL 評分、MMSE 評分比較：A 組＜B 組＜對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 3 組受檢者MoCA 評分比較（±s）Table 1 Comparison of MoCA scores between 3 groups（±s）

表1 3 組受檢者MoCA 評分比較（±s）Table 1 Comparison of MoCA scores between 3 groups（±s）

組別A 組B 組對照組F 值P 值n 148 52 100--空間與執(zhí)行能力2.36±0.84 3.19±0.69 4.51±0.90 196.805＜0.001注意力1.58±0.58 2.04±0.39 3.29±0.75 232.515＜0.001語言能力3.20±0.81 3.52±0.80 4.06±1.01 28.508＜0.001抽象能力1.08±0.85 1.77±0.61 3.29±0.80 230.935＜0.001命名能力1.07±0.50 1.50±0.51 3.10±0.72 369.891＜0.001延遲記憶能力1.97±0.93 3.40±0.85 4.37±1.28 160.673＜0.001定向力3.74±1.24 4.46±0.80 4.90±1.24 30.011＜0.001 MoCA 總分14.99±3.11 19.88±1.97 27.52±1.54 750.346＜0.001

表2 3 組受檢者血清Lp（a）水平、ADL 評分、MMSE 評分比較［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of Serum Lp（a）level，ADL score，MMSE score between 3 groups［n（%），（±s）］

表2 3 組受檢者血清Lp（a）水平、ADL 評分、MMSE 評分比較［n（%），（±s）］Table 2 Comparison of Serum Lp（a）level，ADL score，MMSE score between 3 groups［n（%），（±s）］

組別A 組B 組對照組F 值P 值n 148 52 100--Lp（a）（mmol/L）215.73±58.11 120.49±13.79 103.86±10.68 245.374＜0.001 ADL 評分（分）28.45±9.56 52.78±12.52 74.70±12.86 506.924＜0.001 MMSE 評分（分）15.03±6.68 20.23±4.90 27.58±1.55 174.016＜0.001

2.3 CSVD 患者認知功能障礙與血清Lp（a）的相關(guān)性

Pearson 分析結(jié)果顯示，血清Lp（a）與空間與執(zhí)行能力、注意力、語言能力、命名能力等MoCA子項評分無明顯相關(guān)性（P＞0.05），與抽象能力、延遲記憶能力、定向力等MoCA 子項評分明顯負相關(guān)（P＜0.05）；血清Lp（a）與MoCA 總分、MMSE評分、ADL 評分明顯負相關(guān)性（P＜0.05）。見表3。

表3 CSVD 患者認知功能障礙與血清Lp（a）的相關(guān)性Table 3 Correlation between cognitive dysfunction and serum lipoprotein a in patients with CSVD

3 討論

隨著我國人口的老齡化，作為老年人群多發(fā)的CSVD 患者逐年增多，CSVD 導致的認知功能障礙降低了患者的生活自理能力，嚴重影響著老年人的身心健康及生活質(zhì)量，給家庭及社會的造成了嚴重的經(jīng)濟負擔加家庭負擔［9］。

CSVD 被越來越多的學者關(guān)注，其發(fā)病因素、發(fā)病機制、診斷與治療等研究取得了很大的進展，年齡、高血壓、糖尿病、飲酒、高血脂等都是導致CSVD 高發(fā)的危險因素［10］。近年來多項研究表明動脈粥樣硬化的缺血性腦卒中與高脂血癥的關(guān)系密切，同時發(fā)現(xiàn)不同類型的腦血管病存在不同的脂質(zhì)代謝紊亂，同時阿爾茨海默病、血管性癡呆等認知功能障礙發(fā)病率也與高脂血癥密切相關(guān)［11-12］。Lp（a）是一種含有纖溶酶原樣載脂蛋白a 的低密度脂蛋白膽固醇樣顆粒，通過二硫鍵與ApoB-100 相連，與其他類型脂蛋白水平無相關(guān)性，在血液中穩(wěn)定存在［13］。Lp（a）能夠進入血液循環(huán)并沉積在血管壁上，抑制組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、鏈激酶（SK）的活性及纖維蛋白原水解，從而干擾纖溶系統(tǒng)的正常功能。此外，Lp（a）能促進動脈粥樣硬化斑塊、血栓形成及病變部位炎癥反應，形成動脈粥樣硬化、狹窄。腦部小血管是維持大腦微環(huán)境穩(wěn)定、運輸營養(yǎng)物質(zhì)、構(gòu)成血腦屏障的重要作用，小血管由腦內(nèi)小穿支動脈、小動脈、小靜脈以及毛細血管組成，血管管道狹小，當血栓經(jīng)過血液循環(huán)流經(jīng)腦小血管時，易引發(fā)血管栓塞，使腦組織血氧供給不足，導致腦卒中、腦出血，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷，造成認知功能障礙［14-15］。

MoCA 評分、MMSE 評分是評價認知功能的重要量表，評分越高認知功能越好，相反認知功能障礙患者得分越低。本研究結(jié)果顯示，A 組患者MoCA評分、MMSE 評分、ADL 評分明顯低于B 組患者，Pearson 相關(guān)分析顯示，血清Lp（a）與MoCA 總分、MMSE 評分、ADL 評分呈負相關(guān)，提示血清Lp（a）水平與CSVD 患者合并認知功能障礙有關(guān)，分析原因可能為CSVD 導致血清Lp（a）水平異常升高，腦損傷越嚴重患者血清Lp（a）水平越高，腦組織損傷后，血管內(nèi)皮細胞受到損傷，激活凝血系統(tǒng)，導致Lp（a）代謝減少，進一步增加Lp（a）水平，形成惡性循環(huán)，加劇腦損傷，促進認知功能障礙發(fā)展有關(guān)［16］。

綜上所述，Lp（a）參與了CSVD 患者認知功能障礙病情的發(fā)展，Lp（a）水平升高，提示患者認知功能障礙加重，患者的生活自理能力降低。因此對于CSVD 伴認知功能障礙患者應早期積極控制Lp（a）水平，降低Lp（a）水平，延緩腦小血管病合并認知功能障礙的病程，提高患者的生存能力，減少治療費用，從而減輕社會負擔及經(jīng)濟負擔。本方法簡單易行，易于推廣。