SIVD患者SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP水平變化與認(rèn)知功能相關(guān)性

程明 陶珍 唐吉?jiǎng)?/p>

臨床實(shí)踐中，研究炎癥因子與皮質(zhì)下缺血性腦血管（Subcortical ischemic cerebrovascular disease，SIVD）患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性的因子主要是以血清S-100β 蛋白，腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α），白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）水平，白細(xì)胞介素1（Interleukin-1α，IL-1α），高敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等為主，而較少應(yīng)用細(xì)胞間粘附因子（intercellular cell adhesion molecule-1，SicAM-1），血清可溶性CD40 配體（soluble CD40 ligand，sCD40L），血清非對(duì)稱性二甲基精氨酸（Asymmetric dimethylarginine，ADMA），血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）進(jìn)行研究，后兩者甚少［1-2］。近些年來(lái)，有研究指出ADMA 變化、ALP變化與認(rèn)知功能障礙有著密切關(guān)系，諸如阿爾茨海默癥、記憶障礙等，但與SIVD 的研究相對(duì)較少［3-4］。本實(shí)驗(yàn)就此問(wèn)題進(jìn)行研究，報(bào)告如下。

1 一般資料

1.1 資料與方法

收 集2018年3月 至2020年6月162 例SIVD患者作為研究對(duì)象，根據(jù)輕重程度劃分為重癥組（62 例）和輕癥組（100 例），同時(shí)選取54 例健康人作為對(duì)照組，三組患者在性別、年齡、身高、體重等指標(biāo)上比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱MRI 顯示皮質(zhì)下腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變；②有認(rèn)知功能損害；③年齡＞18歲；④資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在惡性腫瘤患者；②腦腫瘤、腦外傷、腦卒中等疾?。虎塾懈腥拘约膊』颊?；④嚴(yán)重心血管疾病患者。本研究符合世界醫(yī)學(xué)會(huì)《赫爾辛基宣言》［5］。

1.2 方法

采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清sCD40L（由上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)，型號(hào)規(guī)格為96T/Kit，8×12 wells）、ADMA（SimpleStep ELISA?Custom ELISA 試劑盒，由英國(guó)Abcam（上海）貿(mào)易有限公司生產(chǎn)），用雙抗體夾心法檢測(cè)血清SicAM-1（由上海信裕生物科技有限公司生產(chǎn)），采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清ALP（由上海信裕生物科技有限公司生產(chǎn)）。采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（Minimum Mental State Examination、MMSE）［5］對(duì)受試者精神和認(rèn)知功能損害程度進(jìn)行評(píng)估，主要包括定向力、注意力、記憶力、計(jì)算力、語(yǔ)言能力等方面，一共30分，27～30 分表示正常，21～26 分表示輕癥認(rèn)知障礙，10～20 分表中度認(rèn)知障礙，小于10 為重癥認(rèn)知障礙，量表評(píng)分由兩名自身醫(yī)師共同評(píng)價(jià)。

表1 3 組患者一般情況比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general conditions between 3 groups［n（%），（±s）］

表1 3 組患者一般情況比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general conditions between 3 groups［n（%），（±s）］

組別性別（男/女）年齡（歲）高血壓糖尿病抽煙史飲酒史身高（cm）體重（kg）總膽固醇（μmol/L）尿素氮（μmol/L）肌酐（μmol/L）血糖（μmol/L）重癥組（n=62）39/23 69.16±9.12 53（85.50）21（33.90）53（85.50）19（30.60）156.35±15.49 62.45±14.89 4.68±0.93 6.98±1.25 73.58±1.89 5.86±1.35輕癥組（n=100）66/34 70.58±8.96 61（61.00）30（30.00）61（61.00）28（280.00）155.87±14.98 61.59±15.17 4.89±0.96 5.89±1.24 69.15±1.65 5.41±1.12對(duì)照組（n=54）34/20 68.89±8.79 31（57.40）13（24.10）17（31.50）16（29.60）156.78±15.09 63.41±14.98 4.75±1.12 4.83±1.21 63.58±1.58 5.06±1.06 χ2/F 值0.221 0.811 13.481 0.940 33.823 0.137 0.066 0.261 0.927 43.860 496.415 6.790 P 值0.896 0.446 0.001 0.625 0.000 0.934 0.936 0.770 0.397 0.000 0.000 0.001

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組患者血清SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 指標(biāo)及其MMSE 情況及其相關(guān)性，同時(shí)應(yīng)用二元logistics 分析認(rèn)知功能障礙的相關(guān)影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，三組數(shù)據(jù)采用單因素方差檢驗(yàn)并進(jìn)行事后多重檢驗(yàn)；采用Spearson 相關(guān)分析MMSE 與血清SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 指標(biāo)相關(guān)性，采用多元線性logistics 回歸分析影響SIVD 患者認(rèn)知功能的相關(guān)因素，以P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組間血清SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP表達(dá)水平比較

3 組患者的血清SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 指標(biāo)比較，重癥組＞輕癥組＞對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3 組MMSE 比較，重癥組＜輕癥組＜對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組間血清SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 指標(biāo)情況比較（±s）Table 2 Comparison of serum sicAM-1，sCD40L，ADMA，ALP and MMSE among 3 groups（±s）

表2 3 組間血清SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 指標(biāo)情況比較（±s）Table 2 Comparison of serum sicAM-1，sCD40L，ADMA，ALP and MMSE among 3 groups（±s）

注：與對(duì)照組比，aP＜0.05；與輕癥組比bP＜0.05。

組別重癥組輕癥組對(duì)照組F 值P 值n 62 100 54 SicAM-1（ng/mL）441.58±108.47ab 379.28±106.78a 312.56±97.43 21.789＜0.001 sCD40L（ng/mL）7.58±1.84ab 6.25±1.62a 3.56±1.58 85.768＜0.001 ADMA（ng/mL）1.89±0.35ab 1.15±0.32a 0.69±0.28 21.960＜0.001 ALP（U/L）91.56±16.98ab 75.89±13.48a 65.74±15.28 4.327＜0.001 MMSE（分）7.59±2.39ab 21.36±3.47a 27.25±1.58 783.196＜0.001

2.2 相關(guān)性分析

MMSE 與血清SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 各個(gè)之變之間形成負(fù)相關(guān)性，其中與SicAM-1呈極低負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.273，與sCD40L、ALP 呈低度負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.434、-0.365，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與ADMA 中度負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為-0.657，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血清各個(gè)指標(biāo)之間呈中度正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。從相關(guān)矩陣圖來(lái)看，MMSE 與血清各個(gè)指標(biāo)之間形成線性負(fù)相關(guān)關(guān)系。見(jiàn)圖1。

表3 MMSE、SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 之間兩兩相關(guān)性Table 3 Pairwise correlations among MMSE，Sicam-1，sCD40L，ADMA and ALP

圖1 相關(guān)矩陣圖Figure 1 Correlation matrix

2.3 多元線性logistics 回歸

多元線性logistic 回歸分析顯示，ADMA、年齡、膽固醇、肌酐是SIVD 患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

3 討論

SicAM-1 屬于內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激之后釋放出的一種炎性因子，其含量的升高反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，損傷程度越高患者SicAM-1 水平就越高，這可能與患者血腦屏障被破壞相關(guān)。張琳等人（2019）并不認(rèn)同該種觀點(diǎn)，其選取的83 例SIVD患者作為受試者，其通過(guò)多元線性回歸，認(rèn)為SicAM-1 水平與SIVD 患者認(rèn)知能力無(wú)相關(guān)性［6］。但是，周興盛等人（2019）認(rèn)為SicAM-1 水平與SIVD 患者認(rèn)知能力直接相關(guān)，患者認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，SicAM-1 含量會(huì)隨著上升［7］。國(guó)外部分研究人員也持相同看法，Sanchez A R 等人（2019）認(rèn)為，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和隨后的炎癥導(dǎo)致血管認(rèn)知障礙（VCI）的發(fā)生，而SicAM-1 會(huì)在內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙中上調(diào)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生［8］。Garcia Delatorre P（2019）則直接將SicAM-1 作為老年人血管認(rèn)知障礙的一個(gè)生物標(biāo)志物，同時(shí)指出SicAM-1 和VCI之間是模棱兩可［9］。為此，研究SicAM-1 與認(rèn)知功能之間的相關(guān)機(jī)理有待進(jìn)一步探究。

表4 模型系數(shù)aTable 4 Model coefficients

sCD40L 通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低活性氮的使用，損傷患者血管內(nèi)皮細(xì)胞再生能力，或通過(guò)上調(diào)SicAM-1 而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，損傷患者大腦神經(jīng)元和神經(jīng)突，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能的下降［10］。本實(shí)驗(yàn)來(lái)看，重癥組患者的sCD40L 要高于輕癥組和對(duì)照組，其癥狀越嚴(yán)重該含量越高。ADMA 是內(nèi)皮型一氧化氮合酶抑制劑，通過(guò)與底物左旋精氨酸競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合一氧化氮合酶活性部位，從而導(dǎo)致NO 生成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響認(rèn)知功能。

ALP 作為一種鈣化劑，容易造成血管鈣化，在心肝肺等臟器中發(fā)揮著重要作用，是診斷腎功能障礙、骨骼代謝性疾病、膽道阻塞等相關(guān)疾病的生化指標(biāo)。臨床研究實(shí)踐中，ALP 作為炎癥因子，被廣泛應(yīng)用到腦血管疾病等當(dāng)中，如余青龍等［11］人（2018）就從腦卒中合并血管認(rèn)知功能障礙研究中指出血清SAA、BDNF、ALP 水平與認(rèn)知功能障礙之間有關(guān)，這與本文的研究較為一致。血清ALP 與SIVD 患者認(rèn)知功能障礙有關(guān)，是腦白質(zhì)脫髓鞘、腔隙性腦梗死等引起的小動(dòng)脈硬化所致，而ALP 是血管平滑肌細(xì)胞鈣化的物質(zhì)，能通過(guò)內(nèi)膜鈣化造成動(dòng)脈硬化，影響患者的認(rèn)知功能。

logistic 回歸模型來(lái)看，ADMA、年齡、膽固醇、肌酐是SIVD 患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中ADMA 是與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)，直接影響患者的認(rèn)知功能障礙。有相關(guān)研究指出，隨著年齡的增加認(rèn)知功能障礙的發(fā)生幾率會(huì)增加，MMSE 評(píng)分會(huì)隨著下降，這說(shuō)明年齡是影響認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素［12］。大腦中是含有膽固醇含量最高的器官，大約占到人體膽固醇總量的25%～30%，是細(xì)胞膜、髓鞘的主要成分，其含量的升高會(huì)導(dǎo)致β 淀粉樣蛋白的生成增加，觸發(fā)進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙［13］。肌酐異常在一定程度也反映認(rèn)知障礙的程度情況，相關(guān)研究表明肌酐清除率與認(rèn)知障礙呈正比，即認(rèn)知障礙組的相關(guān)數(shù)值要低于認(rèn)知正常組［14］。本實(shí)驗(yàn)中，重癥組、輕癥組與對(duì)照組的肌酐情況相比，呈從高到低的層次變化，即重癥組＞輕癥組＞對(duì)照組，與相關(guān)研究相符合。

綜上所述，SicAM-1、sCD40L、ADMA、ALP 水平變化與認(rèn)知功能之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，其濃度升高認(rèn)知功能障礙加劇?；貧w分析可知，ADMA、年齡、膽固醇、肌酐是SIVD 患者認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。