子癇前期患者血清CTRP3、CTRP9與病情的相關(guān)性

吳夢(mèng)菲 蔣瑤 張亞慧 賈素紅

子癇前期（preeclampsia，PE）指妊娠20周后，孕婦產(chǎn)生的蛋白尿、高血壓、胰島素抵抗及動(dòng)脈粥樣硬化等情況，為妊娠期常見并發(fā)癥之一，發(fā)病率可達(dá)10%左右［1］?；颊叱０橛袗盒膰I吐、腹部不適等臨床癥狀。PE如不及時(shí)干預(yù)可發(fā)展為重度子癇，導(dǎo)致全身多處器官損傷，嚴(yán)重威脅母嬰健康，為導(dǎo)致孕婦死亡的第2原因［2］。目前臨床對(duì)于PE 的治療主要通過(guò)控制病情延長(zhǎng)孕周以改善母嬰預(yù)后［3］。PE的發(fā)病機(jī)制尚未十分清楚，近年來(lái)越來(lái)越多研究表明，其與胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能及糖脂代謝異常密切相關(guān)［4］。通過(guò)合適的血清學(xué)指標(biāo)對(duì)PE 病情進(jìn)行評(píng)估對(duì)于該疾病的臨床治療十分重要，然而臨床尚缺乏特異性診斷指標(biāo)。補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（C1q tumor necrosis factor related protein，CTRP）為脂肪因子超家族，研究表明其與脂聯(lián)素結(jié)構(gòu)具有相似性，可調(diào)節(jié)脂代謝，同時(shí)具有良好的抗炎作用，可有效地緩解動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，與糖脂代謝及胰島素抵抗密切相關(guān)［5］。本研究擬對(duì)PE 患者外周血血清CTRP3 及CTRP9 水平進(jìn)行檢測(cè)，分析二者與PE 病情的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2019年12月本院婦產(chǎn)科收治的PE 患者84 例作為研究對(duì)象，其中輕度49例，重度35 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第八版［6］中相關(guān)PE 診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：輕度、重度；②病史資料完整者；③無(wú)高血壓、糖尿病史及其他出血性疾病史；④單胎妊娠且近期無(wú)手術(shù)史者；⑤近期未服用可能干擾本試驗(yàn)藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重肝、腎等臟器損傷患者；②傳染性疾病及血液系統(tǒng)疾病患者；③合并內(nèi)分泌功能障礙者；④多胎妊娠、宮內(nèi)感染、胎膜早破者。另選取本院同期健康體檢孕婦40 例納入健康組。三組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，受試者自愿加入研究并簽署知情同意書。

表1 3 組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data among 3 groups（±s）

表1 3 組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data among 3 groups（±s）

組別健康組輕度組重度組F 值P 值n 40 49 35年齡（歲）29.32±3.12 29.47±3.24 29.10±3.08 0.140 0.869 BMI（kg/m2）21.51±2.15 22.01±2.34 21.89±2.47 0.538 0.586抽血孕周（周）32.85±2.45 33.10±2.64 33.06±2.55 0.116 0.891孕次（次）1.88±0.34 1.92±0.37 1.85±0.31 0.435 0.648

1.2 方法

1.2.1 血樣采集

所有患者及健康體檢孕婦于清晨抽取空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min 后用于相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。

1.2.2 檢測(cè)方法

①CTRP3 及CTRP9、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1）水平采用酶聯(lián)免疫吸附沉淀法，試劑盒購(gòu)自上海西塘生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行檢測(cè)。②甘油三酯（Triglyceride，TG）、血清總膽固醇（Serum total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low Density Lipoprotein，LDL）水平采用Hitachi7170S 全自動(dòng)生化分析儀（日立公司）測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較3 組外周血血清CTRP3、CTRP9 及sFlt-1水平差異；②比較3 組外周血TG、TC、LDL 水平差異；③根據(jù)是否發(fā)生不良妊娠情況將PE 患者分為不良妊娠結(jié)局組及無(wú)不良妊娠結(jié)局組。其中不良妊娠結(jié)局包括早產(chǎn)、HELLP 綜合征（hemolysis，elevated liver enzymes and low platelets syndrome）、子癇、胎兒窘迫、新生兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒體重過(guò)輕。比較兩組CTRP3 及CTRP9、sFlt-1、胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）水平差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用pearson 分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組CTRP3、CTRP9、sFlt-1 水平比較

輕度組及重度組相比健康組CTRP3、CTRP9水平明顯降低，sFlt-1 水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。重度組相比輕度組CTRP3、CTRP9 水平明顯降低，sFlt-1 水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 3 組CTRP3、CTRP9、sFlt-1 水平比較（n，±s）Table 2 Comparison of CTRP3，CTRP9 and sFlt-1 levels among 3 groups（n，±s）

表2 3 組CTRP3、CTRP9、sFlt-1 水平比較（n，±s）Table 2 Comparison of CTRP3，CTRP9 and sFlt-1 levels among 3 groups（n，±s）

注：與健康組相比aP＜0.05；與輕度組相比bP＜0.05。

組別健康組輕度組重度組F 值P 值n 40 49 35 CTRP3（ng/mL）274.68±42.54 241.12±36.59a 212.45±32.33ab 25.884＜0.001 CTRP9（ng/mL）152.35±26.87 131.31±24.32a 115.56±21.69ab 21.441＜0.001 sFlt-1（μg/L）18.44±2.87 24.15±3.05a 35.42±3.65ab 273.94＜0.001

2.2 3 組TG、TC、LDL、HOMA-IR 水平比較

輕度組及重度組TG、TC、LDL、HOMA-IR 水平明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。重度組四者水平明顯高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 PE 患者CTRP3、CTRP9、sFlt-1 水平與TG、TC、LDL、HOMA-IR 水平的相關(guān)性

PE 患者CTRP3、CTRP9 水平與TG、TC、HOMA-IR 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；sFlt-1 水平與TG、TC、LDL、HOMA-IR 呈正相關(guān)（P＜0.05）。見表4。

表3 3 組TG、TC、LDL、HOMA-IR 水平比較（±s）Table 3 Comparison of TG，TC，LDL and HOMA-IR levels among 3 groups（±s）

表3 3 組TG、TC、LDL、HOMA-IR 水平比較（±s）Table 3 Comparison of TG，TC，LDL and HOMA-IR levels among 3 groups（±s）

注：與健康組相比aP＜0.05；與輕度組相比bP＜0.05。

組別健康組輕度組重度組F 值P 值n 40 49 35 TG（μmol/L）2.82±0.84 3.84±1.12a 4.10±1.34ab 14.589＜0.001 TC（μmol/L）5.15±1.21 5.46±1.33a 5.92±1.45ab 3.157 0.046 LDL（mmol/L）3.10±1.15 3.54±1.24a 3.81±1.20ab 3.387 0.037 HOMA-IR 1.39±0.51 1.58±0.60a 1.74±0.62ab 3.448 0.035

表4 PE 患者CTRP3、CTRP9、sFlt-1 水平與TG、TC、LDL、HOMA-IR 水平的相關(guān)性Table 4 Correlation between CTRP3，CTRP9，sFlt-1 levels and TG，TC，LDL，HOMA-IR levels in PE patients

2.4 不同嚴(yán)重程度PE 患者病不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較

輕度組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著低于重度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.5 不同妊娠結(jié)局PE 患者CTRP3、CTRP9、sFlt-1水平比較

不良妊娠結(jié)局組CTRP3、CTRP9 水平相比無(wú)不良妊娠組明顯降低，sFlt-1 水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表5 不同嚴(yán)重程度PE 患者病不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較［（n（%）］Table 5 Comparison of adverse pregnancy outcomes among PE patients with different severity［（n（%）］

表6 不同妊娠結(jié)局PE 患者CTRP3、CTRP9、sFlt-1水平比較（±s）Table 6 Comparison of CTRP3，CTRP9 and sFlt-1 levels among PE patients with different pregnancy outcomes（±s）

表6 不同妊娠結(jié)局PE 患者CTRP3、CTRP9、sFlt-1水平比較（±s）Table 6 Comparison of CTRP3，CTRP9 and sFlt-1 levels among PE patients with different pregnancy outcomes（±s）

組別不良妊娠結(jié)局組無(wú)不良妊娠結(jié)局組t 值P 值n 32 52 CTRP3（ng/mL）214.35±31.45 238.30±35.55 3.130 0.002 CTRP9（ng/mL）110.35±21.05 133.61±22.48 4.716＜0.001 sFlt-1（μg/L）31.25±3.48 27.43±3.12 5.078＜0.001

3 討論

研究表明，脂肪因子廣泛參與機(jī)體各種病理生理進(jìn)程，如糖脂代謝、炎癥反應(yīng)等，對(duì)機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程有較好的調(diào)節(jié)作用［7］。大多數(shù)脂肪因子具有促炎作用，僅少數(shù)因子如CTRP 蛋白家族具有抗炎作用，其中CTRP3 通過(guò)對(duì)脂多糖及Toll 受體結(jié)合的抑制作用，抑制炎癥因子的表達(dá)，提高胰島素敏感性，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝的作用［8］。CTRP3 通過(guò)抑制磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶（Phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）及葡萄糖-6 磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）的生成速度抑制機(jī)體糖異生過(guò)程，達(dá)到降低血糖的效果［10］。現(xiàn)代研究認(rèn)為PE 為全身性炎癥疾病，高水平CTRP3 可通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子及巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生細(xì)胞因子的抑制作用減輕炎癥反應(yīng)，緩解病情的進(jìn)展［11］。

CTRP9 與脂聯(lián)素具有相似的生物學(xué)功能，主要由脂肪組織分泌。研究證實(shí)，CTRP9 可通過(guò)AKTERK1/2 通路激活骨骼肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的大量攝取以降低血糖［12］。動(dòng)物研究表明，CTRP9 轉(zhuǎn)基因小鼠胰島素抵抗水平明顯減輕，其與AMPK 信號(hào)通路增強(qiáng)加速脂肪酸氧化，機(jī)體代謝速率增加有關(guān)［13］。CTRP9 還可通過(guò)影響炎癥因子的表達(dá)影響機(jī)體代謝反應(yīng)，利用慢病毒對(duì)CTRP9 過(guò)表達(dá)小鼠巨噬細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染后，其胞內(nèi)CTRP9 水平明顯升高而炎癥因子水平明顯降低［14］。sFlt-1 可通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子跨膜受體的阻斷作用抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)。胎盤sFlt-1 分泌過(guò)量可抑制血液循環(huán)中VEGF 及PLGF與細(xì)胞表面受體結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，引起妊娠期高血壓等疾病［15］。本研究結(jié)果顯示，隨著病情嚴(yán)重程度增加，PE 患者sFlt-1 水平明顯升高，表明sFlt-1 對(duì)PE 的產(chǎn)生及進(jìn)展可能存在一定影響。

本研究Pearson 相關(guān)性分析表明PE 患者TG、TC、HOMA-IR 水平與CTRP3、CTRP9 呈負(fù)相關(guān)，與sFlt-1 呈正相關(guān)。PE 患者TG、TC、LDL、HOMA-IR水平的異常反映了患者機(jī)體糖脂代謝紊亂，而CTRP3 及CTRP9 對(duì)血糖血脂具有良好的調(diào)控作用，CTRP3、CTRP9 低表達(dá)為高血壓高血脂產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步提示CTRP3、CTRP9 可能通過(guò)對(duì)糖脂代謝的調(diào)控作用間接導(dǎo)致了PE 的產(chǎn)生及進(jìn)展。本研究結(jié)果提示利用三者對(duì)PE 患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)可能具有一定的價(jià)值。

綜上所述，PE 患者外周血血清CTRP3、CTRP9水平與病情嚴(yán)重程度及妊娠結(jié)局密切相關(guān)，CTRP3、CTRP9 可能通過(guò)調(diào)控機(jī)體糖脂代謝參與PE 的產(chǎn)生及進(jìn)展過(guò)程。