高血壓腦出血GSN、CCCK-18、NSE水平變化對神經(jīng)功能的影響

張培松 劉懷新★ 任松濤 李鑫 張培凱 時傳迎

高血壓腦出血（Hypertensive cerebral hemorrhage，HCH）是高血壓病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可引起偏癱、失語，甚至引起休克、腦疝，嚴(yán)重威脅患者生命健康［1-2］。在臨床上對HCH 患者病情進(jìn)行準(zhǔn)確評估具有重要意義，可指導(dǎo)疾病的診療［3］。相關(guān)研究指出，腦出血患者血清Caspase 切割的細(xì)胞角蛋白18（caspase-cleaved cytokeratin-18，CCCK-18）水平明顯升高，與患者30 d 死亡率明顯相關(guān)［4］。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuronal-specific enolase，NSE）是反映神經(jīng)纖維損傷的標(biāo)志物，在神經(jīng)元纖維破裂和膜完整性破壞的過程中，其水平可明顯升高［5］。凝溶膠蛋白（Gelsolin，GSN）被證實(shí)具有清除機(jī)體損傷后釋放的肌動蛋白的作用，可保護(hù)神經(jīng)組織［6］?；诖耍狙芯繃L試探討HCH 患者GSN、CCCK-18、NSE 水平變化情況，并分析其對患者神經(jīng)功能的影響。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年1月至2019年12月HCH 患者108 例，其中男63 例，女45 例；年齡平均（57.08±5.69）歲。根據(jù)出院時神經(jīng)功能恢復(fù)情況分為兩組，神經(jīng)功能恢復(fù)情況采用格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale，GOS）［7］評分判定，GOS 評分＜4 分為預(yù)后不良，4～5 分為預(yù)后良好。其中85例患者恢復(fù)良好，納入恢復(fù)良好組，23 例恢復(fù)不良，納入恢復(fù)不良組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HCH 診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；②首次發(fā)病；③發(fā)病至入院＜24 h；④對本研究藥物無禁忌；⑤無腦部創(chuàng)傷及手術(shù)史；⑥發(fā)病前認(rèn)知功能良好；⑦患者或其家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死患者；②惡性腫瘤患者；③嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙者；④伴有嚴(yán)重感染性疾病者；⑤血液系統(tǒng)疾病患者；⑥需行外科手術(shù)治療者。

1.2 方法

治療方法：所有患者入院后均給予甘露醇注射液、依達(dá)拉奉注射液、奧美拉唑注射液等治療，常規(guī)予以心電監(jiān)護(hù)、吸氧、保持呼吸道通暢。

指標(biāo)檢測方法：所有患者均于入院時（治療前）、治療7 d 后采集靜脈血5 mL，離心處理后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清GSN、CCCK-18、NSE，試劑盒購自廣州易科生物科技有限公司。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組一般資料，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表［9］（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評定神經(jīng)功能缺損程度，分為輕度患者（＜7 分，32 例）、中度患者（7～15 分，43 例）、重度患者（＞15 分，33 例）。②不同出血量、神經(jīng)功能缺損程度患者入院時血清GSN、CCCK-18、NSE 水平。③兩組入院時、治療7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0 軟件，計數(shù)資料以n（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)；計量資料以（±s）描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)系數(shù)模型，通過Logistic 進(jìn)行多因素回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料

兩組年齡、發(fā)病至入院時間、出血量、神經(jīng)功能缺損程度、合并糖尿病、房顫史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 不同病情患者入院時血清GSN、CCCK-18、NSE 水平

血清CCCK-18、NSE 水平隨出血量增加、神經(jīng)功能缺損程度增加呈逐漸升高趨勢，GSN 水平隨出血量增加、神經(jīng)功能缺損程度增加呈逐漸降低趨勢（P＜0.05）。見表2。

2.3 入院時血清GSN、CCCK-18、NSE 水平與出血量、神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)性

入院時血清CCCK-18、NSE 水平與出血量（r=0.766、0.711）、神經(jīng)功能缺損程度（r=0.767、0.704）呈正相關(guān)，血清GSN 與出血量、神經(jīng)功能缺損程度（r=-0.846、-0.872）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。見圖1。

2.4 兩組入院時、治療7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 水平

恢復(fù)不良組入院時、治療7 d 后血清CCCK-18、NSE 水平高于恢復(fù)良好組，GSN 水平低于恢復(fù)良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；恢復(fù)良好組治療7 d 后血清CCCK-18、NSE 水平低于入院時，GSN 水平高于入院時（P＜0.05）。見表3。

2.5 HCH 患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響因素

Logistic 回歸分析，年齡、發(fā)病至入院時間、合并糖尿病、房顫史、入院時、治療7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 是HCH 患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響因素（P＜0.05）。見表4。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the 2 groups［n（%），（±s）］

資料年齡（歲）性別恢復(fù)不良組（n=23）61.74±6.17恢復(fù)良好組（n=85）52.43±5.02 t/χ2值7.503 0.040 P 值＜0.001 0.843男女BMI（kg/m2）發(fā)病至入院時間（h）出血部位基底核區(qū)小腦額頂或顳葉腦干出血量（mL）＜15 15～30＞30神經(jīng)功能缺損程度輕度中度重度合并糖尿病13（56.52）10（43.48）24.86±1.93 3.18±0.24 50（58.82）35（41.18）24.29±2.06 2.31±0.20 1.193 17.716 0.493 0.236＜0.001 0.920 11（47.83）3（13.04）6（26.09）3（13.04）34（40.00）13（15.29）24（28.24）14（16.47）3.468 0.001 3（13.04）7（30.43）13（56.52）37（43.53）33（38.82）15（17.65）3.072 0.002 2（8.70）8（34.78）13（56.52）30（35.29）35（41.18）20（23.53）5.348 0.021是否8（34.78）15（65.22）10（11.76）75（88.24）房顫史6.269 0.012有無8（34.78）15（65.22）9（10.59）76（89.41）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，HCH 患者入院時的出血量越多、神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重，其血清CCCK-18 水平越高，進(jìn)一步經(jīng)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)血清CCCK-18 水平與出血量、神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)關(guān)系，提示血清CCCK-18 可能作為評估HCH 患者病情的標(biāo)志物。CCCK-18 是CK-18 通過半胱天冬酶的作用在不同位點(diǎn)被切割釋放出的凋亡標(biāo)志蛋白，HCH 患者出血量越大，對神經(jīng)細(xì)胞的損害越嚴(yán)重，神經(jīng)細(xì)胞凋亡越多，血清CCCK-18 水平越高。

表2 不同病情患者入院時血清GSN、CCCK-18、NSE 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of GSN，CCCK-18 and NSE in patients with different conditions at admission（±s）

表2 不同病情患者入院時血清GSN、CCCK-18、NSE 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of GSN，CCCK-18 and NSE in patients with different conditions at admission（±s）

指標(biāo)GSN（mg/L）CCCK-18（μ/L）NSE（ng/mL）出血量＜15 mL 72.25±7.03 196.34±28.77 13.08±3.11 15～30 mL 58.97±6.27 241.06±32.56 19.42±3.47＞30 mL 45.18±5.08 296.15±37.10 22.86±4.05 F 值153.861 77.909 69.615 P 值＜0.001＜0.001＜0.001神經(jīng)功能缺損程度輕度患者74.10±8.26 61.38±5.71 45.54±5.19中度患者192.08±25.14 236.23±30.29 287.39±36.37重度患者12.43±3.06 19.15±3.22 21.77±3.79 F 值151.627 82.030 74.613 P 值＜0.001＜0.001＜0.001

圖1 入院時血清GSN、CCCK-18、NSE 水平與出血量、神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)性Figure 1 Correlation between serum GSN，CCCK-18 and NSE levels and the amount of blood loss and the degree of neurological impairment at admission

表3 兩組入院時、治療7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum GSN，CCCK-18 and NSE levels between 2 groups on admission and 7 days after treatment（±s）

表3 兩組入院時、治療7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum GSN，CCCK-18 and NSE levels between 2 groups on admission and 7 days after treatment（±s）

時間入院時n 組別恢復(fù)不良組恢復(fù)良好組t 值P 值恢復(fù)不良組恢復(fù)良好組t 值P 值23 85治療7 d 后23 85 GSN（mg/L）40.31±7.12 65.72±12.39 9.404＜0.001 44.26±10.15 78.69±15.56 10.031＜0.001 CCCK-18（U/L）298.77±39.24 222.55±31.15 9.829＜0.001 285.46±43.26 134.97±29.57 19.471＜0.001 NSE（ng/mL）24.02±5.78 16.32±3.51 8.017＜0.001 21.87±6.30 10.41±2.25 13.931＜0.001

本研究還發(fā)現(xiàn)，血清NSE 水平同樣與HCH 患者入院時出血量、神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)。NSE 是一種二聚體酶，主要表達(dá)與神經(jīng)纖維線粒體或神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)，正常狀態(tài)下人體血清NSE水平極低，在異常病理狀態(tài)的損傷下，神經(jīng)纖維膜破壞，NSE 無法與細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白結(jié)合而釋放至細(xì)胞間隙，進(jìn)而透過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，引起血清NSE 水平明顯升高［10］。相關(guān)研究［11］證實(shí)血清NSE 是反映腦組織實(shí)質(zhì)性損傷的敏感性指標(biāo)，與HCH 患者病情密切相關(guān)。支持本研究結(jié)果。

表4 HCH 患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響因素Table 4 Factors influencing neurological function recovery in patients with HCH

此外，新近研究［12］指出急性腦出血患者血清GSN 明顯降低，與患者神經(jīng)功能缺損、出血量及預(yù)后密切相關(guān)，早期監(jiān)測可作為判斷病情和評估預(yù)后的重要指標(biāo)。但GSN 與HCH 患者病情的關(guān)系尚未明確，本研究發(fā)現(xiàn)HCH 患者血清GSN 水平隨出血量增加、神經(jīng)功能缺損程度增加呈逐漸降低，其表達(dá)水平與HCH 病情呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。GSN 是細(xì)胞骨架蛋白的重要成分，在人體內(nèi)主要起清除肌動蛋白的作用，當(dāng)機(jī)體發(fā)生組織損傷時大量肌動蛋白被釋放，可阻塞微循環(huán)、促進(jìn)血栓形成，加重組織損傷，GSN 則能迅速清除肌動蛋白從而降低其損傷作用，GSN 還可與促炎因子和大量生物活性結(jié)合，以清除這些因子造成的毒性作用，降低對機(jī)體的損害［13］。筆者認(rèn)為，HCH 出血量越大、神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重，機(jī)體消耗的GSN 量越多，從而導(dǎo)致血清GSN水平明顯降低。本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)入院時、治療7 d 后血清GSN、CCCK-18、NSE 均是HCH患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響因素，進(jìn)一步證實(shí)GSN、CCCK-18、NSE 參與HCH 的病情進(jìn)展。

綜上可知，血清GSN、CCCK-18、NSE 水平變化與HCH 患者病情密切相關(guān)，且是影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響因素。本研究為單中心研究，樣本量較少，研究結(jié)果仍需通過多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。