重癥監(jiān)護病房碳青霉烯類耐藥與敏感肺炎克雷伯菌感染患者經(jīng)濟損失及預后研究

朱桂紅，方 英，呂 宇，楊玉蓮

(1. 簡陽市人民醫(yī)院感染管理科，四川 成都 610070； 2. 四川省醫(yī)學科學院 四川省人民醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，四川 成都 610070； 3. 四川省醫(yī)學科學院 四川省人民醫(yī)院手術(shù)室，四川 成都 610070)

由于重癥監(jiān)護患者長期的抗菌藥物暴露，使耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)成為重癥監(jiān)護患者多種感染的常見病原菌，如肺炎、血流感染、泌尿道感染和腹腔積液感染[1]。CRKP具有極強的耐藥性，幾乎對包括碳青霉烯類在內(nèi)的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥[2]，導致抗感染治療方案十分有限[3]。CRKP感染發(fā)生后，不僅延長患者住院時間，增加患者住院費用，其導致重癥監(jiān)護患者的病死率達50%[4]，甚至有報道稱CRKP血流感染導致的病死率達80%[5]。目前，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)和美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)相繼將CRKP的危險級別確定為首要等級，建議實施積極有效的CRKP感染防控措施[6]。國內(nèi)吳安華教授等[7]也認為CRKP感染的防控工作是當前我國醫(yī)療機構(gòu)在醫(yī)院感染方面面臨的主要挑戰(zhàn)之一。據(jù)2018年全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，CRKP對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%、2.9%上升至2018年的25.0%、26.3%，耐藥率上升幅度超過8倍[8]。在我國CRKP感染防控日益嚴峻的形勢下，2019年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌(CRO)感染預防與控制技術(shù)指引》[9]為CRKP感染的有效防控提供了技術(shù)支撐。然而目前相較于國外研究，國內(nèi)對CRKP感染患者預后及其影響因素的研究較少，因此本研究對CRKP和碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌(carbapenem-susceptibleKlebsiellapneumo-niae，CSKP)感染重癥患者進行回顧性分析，探討重癥監(jiān)護患者CRKP感染預后情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2019年6月某院重癥監(jiān)護病房(ICU)送檢標本中檢出肺炎克雷伯菌的患者為研究對象。納入標準：(1)ICU住院時間≥48 h；(2)送檢標本中檢出肺炎克雷伯菌的住院患者，且被判定為感染。排除標準：(1)ICU住院時間<48 h；(2)未檢出肺炎克雷伯菌的住院患者；(3)送檢標本中檢出肺炎克雷伯菌，但被判定為污染、定植或社區(qū)感染。

1.2 研究方法 本研究為單中心回顧性隊列研究，依據(jù)檢出的肺炎克雷伯菌是否對碳青霉烯類抗生素耐藥分為CRKP組和CSKP組。研究資料收集于醫(yī)療信息管理系統(tǒng)、實驗室信息管理系統(tǒng)和醫(yī)院感染管理系統(tǒng)。

1.2.1 醫(yī)院感染診斷 依據(jù)衛(wèi)生部2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[10]，每例感染病例均經(jīng)過2名感染內(nèi)科醫(yī)生進行復核。

1.2.2 研究指標 包括患者住院直接費用和病死率。患者的住院費用包括醫(yī)療總費用、一般醫(yī)療服務費、一般治療操作費、護理費、實驗室診斷費、影像學診斷費、臨床診斷項目費、非手術(shù)臨床物理治療費、手術(shù)治療費、康復費、西藥費、抗菌藥物費、檢查用一次性醫(yī)療材料費、治療用一次性材料費、手術(shù)用一次性醫(yī)用材料費。病死率指標包括30天病死率和90天病死率。對出院時好轉(zhuǎn)的患者，進行90天預后情況隨訪。

1.2.3 研究因素 根據(jù)既往文獻[11-14]，明確本研究的研究因素包括患者年齡、性別、入院時社區(qū)感染、輸血或使用血制品、泌尿道置管、血液透析、靜脈置管、機械通氣、氣管切開、手術(shù)、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、肝衰竭、腎衰竭、心力衰竭及呼吸衰竭。

1.2.4 菌株來源及藥敏試驗 ICU住院患者所有臨床標本中分離的非重復肺炎克雷伯菌。藥敏試驗及結(jié)果判讀參考2017年美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)標準[15]。藥敏試驗方法為紙片擴散法和最低抑菌濃度(MIC)法。自動化儀器使用VITEK 2 Compact 自動微生物鑒定及藥敏分析系統(tǒng)。紙片擴散法為K-B法，藥敏紙片來源為BBL公司和Oxoid公司。微生物實驗室質(zhì)量控制按照CLSI要求，每周進行1次常規(guī)質(zhì)量控制程序。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征 本研究共納入236例重癥監(jiān)護患者，其中CRKP感染組患者175例，CSKP感染組患者61例。CRKP感染組患者年齡(64.47±18.39)歲，感染后住院日為19(QR=23)d；CSKP感染組患者年齡(60.20±17.44)歲，感染后住院日為17(QR=15)d；CRKP和CSKP感染組均以下呼吸道感染為主；兩組患者的年齡、感染后住院日數(shù)及感染部位構(gòu)成比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。CRKP感染組患者病死率(28.00%)高于CSKP感染組(13.11%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另CRKP感染組患者入院時社區(qū)感染、輸血或使用血制品、腎衰竭、占比均高于CSKP感染組，兩組患者主要診斷構(gòu)成比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組重癥監(jiān)護患者的基本臨床特征[例(%)]

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.2 CRKP和CSKP感染患者的住院費用 除手術(shù)治療費、檢查用一次性醫(yī)療材料費和手術(shù)用一次性醫(yī)用材料費外，CRKP感染組患者的其他各項費用均高于CSKP感染組患者，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。CRKP感染組患者的總住院費用比CSKP感染組患者高63 648.34元(Z=-3.923，P<0.001)，增幅48.76%；其中增幅最多的是抗菌藥物費用，增幅達107.78%。見表2。

表2 兩組重癥監(jiān)護患者的住院費用比較(元)

2.3 Kaplan-Meier分析結(jié)果 對CRKP感染組和CSKP感染組重癥監(jiān)護患者的30天死亡風險和90天死亡風險進行Kaplan-Meier分析，對數(shù)秩檢驗結(jié)果顯示，CRKP感染組和CSKP感染組重癥監(jiān)護患者的30天死亡風險比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.554，P=0.018)，但兩組患者90天死亡風險比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.603，P=0.107)。見圖1、2。

圖1 CRKP感染組與CSKP感染組患者30天死亡風險比較

圖2 CRKP感染組與CSKP感染組患者90天死亡風險比較

2.4 Cox比例風險模型分析 使用Cox比例風險模型對CRKP感染組重癥監(jiān)護患者進行30天死亡風險影響因素分析，結(jié)果顯示，增加30天死亡風險的因素主要包括：循環(huán)系統(tǒng)疾病、機械通氣和患者年齡，見表3。使用預測生存概率圖法對Cox比例風險假設(shè)進行檢驗，如圖3所示，預測曲線與實際生存概率曲線基本重合，可以認為Cox比例風險假設(shè)成立。

表3 CRKP感染組患者30天死亡風險的Cox比例風險模型分析結(jié)果

圖3 Cox比例風險假設(shè)的預測生存概率圖

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護患者CRKP感染預后較CSKP感染患者差，雖然在感染后的住院日數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義，但CRKP感染患者的病死率較高，住院費用也更高，與既往研究[16-17]結(jié)論基本一致。感染病原菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥性對重癥監(jiān)護患者的預后起到了至關(guān)重要的作用。采取積極有效的防控策略與措施，預防和控制CRKP感染的發(fā)生與傳播具有現(xiàn)實緊迫性，勢在必行[9]。

既往關(guān)于碳青霉烯類抗生素耐藥性與重癥監(jiān)護患者死亡風險的研究結(jié)論差異較大，有的甚至認為無影響[18-19]。本研究充分考慮住院時間的因素，使用生存分析對患者30天死亡風險和90天死亡風險分別進行探討，CRKP感染組患者的30天死亡風險高于CSKP感染組，但隨著診療的延續(xù)，住院至90天的死亡風險差異不明顯，因此既往研究異質(zhì)性較大的原因可能是未考慮患者住院時間而導致結(jié)論存在偏倚[20-21]，因此在討論CRKP感染患者的死亡風險時，不建議只關(guān)注患者最終結(jié)局而忽略了時間因素的影響，以避免低估CRKP死亡風險的情況。2019年美國醫(yī)學學會雜志(JAMA)發(fā)表的一篇關(guān)于主動脈置換術(shù)預后研究中也提到，疾病的30天死亡風險和90天死亡風險不一致[22]，需警惕因研究時間的因素導致結(jié)局出現(xiàn)偏倚。

本研究結(jié)果顯示，循環(huán)系統(tǒng)疾病、機械通氣和年齡是CRKP感染患者30天死亡風險的獨立危險因素，與既往研究[23-25]結(jié)果基本一致?；颊吣挲g越大，機體的防御功能越差，抗感染治療難度越大，預后也越差，本研究中CRKP感染組患者的平均年齡為60歲以上，既往有研究[26]顯示老年重癥監(jiān)護患者的CRKP病死率高達60%，因此在老年病區(qū)，尤其是老年重癥監(jiān)護病房，對CRKP感染的預防和控制顯得尤為重要。既往研究[5,27]報道機械通氣對CRKP感染的治愈率和病死率均有影響，機械通氣破壞了呼吸道黏膜正常的生理防御機制，導致機體內(nèi)部與外界相通，為皮膚和黏膜表面病原體進入深部組織引發(fā)感染創(chuàng)造了有利條件[5]。因此臨床應及時評估撤機，盡可能減少機械通氣的暴露時間。本研究的影響因素中納入了患者的主要診斷，而未將急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評分納入分析，主要原因為：主要診斷和APACHEⅡ評分可能存在共線性；該院重癥監(jiān)護病房未對所有患者進行APACHEⅡ評分，數(shù)據(jù)存在缺失。既往研究基本未針對主要診斷與患者CRKP感染的死亡風險進行分析，本研究發(fā)現(xiàn)患者循環(huán)系統(tǒng)疾病是CRKP感染死亡風險的獨立危險因素，提示對CRKP感染死亡風險分析時應充分考慮患者主要診斷的混雜影響。

本研究發(fā)現(xiàn)CRKP感染患者的住院費用遠高于CSKP感染患者，CRKP感染顯著增加了患者的直接經(jīng)濟負擔，美國的研究[28]報道，CRKP感染比大多數(shù)急性或慢性疾病帶來的經(jīng)濟負擔更重，而且該報道警示CRKP感染比其他病原體感染導致的經(jīng)濟負擔均更重。本研究發(fā)現(xiàn)在住院費用中，抗菌藥物費用的增加最明顯，因為CRKP對碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在內(nèi)的幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，臨床治療常需要更大劑量、聯(lián)合用藥的方式進行治療[29]，導致住院費用大幅增加。因此，合理使用抗菌藥物，減少耐藥菌的產(chǎn)生，重視醫(yī)院感染預防與控制，從而避免耐藥菌在醫(yī)院內(nèi)傳播顯得尤為重要。2019年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌(CRO)感染預防與控制技術(shù)指引》[9]，為CRKP感染的防控指明了方向，建議按照指引要求落實各項防控措施，從而有效降低CRKP感染對患者的影響。

本研究尚存在一些不足：(1)研究未對所有感染部位進行細分，其中下呼吸道感染的比例較大，可能使結(jié)果存在選擇偏倚；(2)CRKP感染患者死亡風險的影響因素眾多，如感染前的抗菌藥物暴露情況、患者病情評分均已在既往研究[30]中提示可能是其獨立危險因素，但本研究因未收集到該部分數(shù)據(jù)，可能導致COX比例風險模型尚不完善；(3)本研究的樣本量仍相對較少，需持續(xù)收集病例，擴大樣本量使結(jié)論更具有說服力；(4)本研究為單中心的回顧性研究，研究結(jié)論需要多中心、前瞻性流行病學研究進一步加以證實。