薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物在孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性診斷中的應(yīng)用價(jià)值研究

牟干，官莉，馬瀟梟，劉玲，高寶安

在全球范圍內(nèi)肺癌已成為最常見(jiàn)的癌癥，也是最主要的癌癥死亡原因，居男性癌癥死亡的首位，女性中僅次于乳腺癌［1］。肺結(jié)節(jié)是肺癌在CT影像學(xué)上的一種早期表現(xiàn)，孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）是指直徑≤30 mm，由含氣肺組織包繞的單發(fā)肺部病變，同時(shí)不伴有肺門(mén)淋巴結(jié)腫大、肺不張和胸腔積液［2］。SPN分為良性和惡性，其缺乏特征性影像學(xué)表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)各異，早期不易被發(fā)現(xiàn)，鑒別診斷較為困難。薄層CT掃描能夠更加清晰地顯示SPN的影像學(xué)細(xì)節(jié)，其診斷SPN的靈敏度較高，但仍不能夠滿(mǎn)足臨床需要［3］；部分惡性SPN患者早期血清腫瘤標(biāo)志物水平有所升高，但其診斷SPN的靈敏度較低［4］。盡管?chē)?guó)外有很多關(guān)于肺結(jié)節(jié)診治的指南，然而由于國(guó)情及個(gè)體差異等，仍無(wú)法滿(mǎn)足臨床診治的需求，而將薄層CT掃描與血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合診斷的相關(guān)報(bào)道較少。本研究旨在分析薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷良惡性SPN的價(jià)值，以為臨床提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年8月—2020年8月就診于宜昌市中心人民醫(yī)院的SPN患者154例為研究對(duì)象，其中惡性SPN 92例（疾病類(lèi)型：腺癌60例，鱗癌24例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌5例，肉瘤樣癌2例，腺鱗癌1例；確診方式：手術(shù)確診50例，穿刺活檢確診42例）、良性SPN 62例（疾病類(lèi)型：真菌感染25例，慢性炎癥20例，結(jié)核球9例，錯(cuò)構(gòu)瘤5例，炎性假瘤3例；確診方式：手術(shù)確診30例，穿刺活檢結(jié)合臨床隨訪(fǎng)確診32例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確的病理結(jié)果；（2）在獲得病理結(jié)果前未進(jìn)行過(guò)放療或化療等相關(guān)治療；（3）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有惡性腫瘤病史；（2）肺結(jié)節(jié)直徑＞3.0 cm；（3）伴有肺不張、胸腔積液者?；颊呒捌溆H屬均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙史（吸煙量≥400支/年，或曾經(jīng)吸煙≥400支/年，戒煙時(shí)間＜15年定義為有吸煙史）、肺癌家族史、慢性肺部疾病情況（指既往確診慢性阻塞性肺疾病、彌漫性肺纖維化或肺結(jié)核）。

1.2.2 薄層CT掃描 采用SOMATOM Definition Flash CT進(jìn)行平掃，管電壓120 kV，管電流30 mA，層厚1 mm，層間隔1 mm，重建層厚1.5 mm?；颊呔淮纹翚馔瓿蓲呙?，平掃范圍從胸廓入口至膈肌。由兩位放射科資深醫(yī)師結(jié)合其CT影像學(xué)特征及患者年齡、吸煙史、肺癌家族史、慢性肺部疾病發(fā)生情況等相關(guān)影響因素，然后獨(dú)立進(jìn)行良惡性判斷，意見(jiàn)不一致時(shí)，交由更高年資醫(yī)師再次進(jìn)行綜合判斷，直至達(dá)成一致結(jié)果。

1.2.3 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和判定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在入院后1周內(nèi)，取清晨空腹外周血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液，檢測(cè)癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP），試劑盒均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，所有過(guò)程嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。CEA、SCCA、NSE、ProGRP參考范圍上限分別為6.5 μg/L、2.5 μg/L、16.3 μg/L、68.3 ng/L，當(dāng)上述指標(biāo)1項(xiàng)或1項(xiàng)以上超過(guò)參考范圍上限即認(rèn)為血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性，即確診為惡性SPN。

1.2.4 薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷SPN的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)上述判斷SPN良惡性的方法，當(dāng)薄層CT掃描、血清腫瘤標(biāo)志物中有1項(xiàng)或2項(xiàng)判定為惡性SPN時(shí)，即認(rèn)為屬于惡性SPN。

1.2.5 惡性SPN的診斷金標(biāo)準(zhǔn) 以手術(shù)或穿刺病理活檢的結(jié)果為惡性SPN的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。繪制薄層CT掃描、血清腫瘤標(biāo)志物及其聯(lián)合診斷惡性SPN的受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線(xiàn)，計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 良、惡性SPN患者一般資料比較 良、惡性SPN患者性別、肺癌家族史、慢性肺部疾病發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；惡性SPN患者年齡大于良性SPN患者，有吸煙史者所占比例高于良性SPN患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 良、惡性SPN患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between benign and malignant SPN patients

2.2 薄層CT掃描、血清腫瘤標(biāo)志物及其聯(lián)合診斷惡性SPN的價(jià)值 薄層CT掃描診斷惡性SPN的AUC為0.727〔95%CI（0.647，0.807）〕，靈敏度為76.1%，特異度為80.6%，見(jiàn)表2、圖1；血清腫瘤標(biāo)志物診斷惡性SPN的AUC為0.634〔95%CI（0.544，0.725）〕，靈敏度為56.5%，特異度為72.6%，見(jiàn)表3、圖1；薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷惡性SPN的AUC為0.850〔95%CI（0.788，0.912）〕，靈敏度為85.9%，特異度為69.4%，見(jiàn)表4、圖1。

表2 薄層CT掃描診斷惡性SPN的價(jià)值（例）Table 2 The value of thin-slice CT in the diagnosis of malignant SPN

表3 血清腫瘤標(biāo)志物診斷惡性SPN的價(jià)值（例）Table 3 The value of serum tumor markers in the diagnosis of malignant SPN

表4 薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷惡性SPN的價(jià)值（例）Table 4 The value of thin-slice CT combined with serum tumor markers in the diagnosis of malignant SPN

圖1 薄層CT掃描、血清腫瘤標(biāo)志物及其聯(lián)合診斷惡性SPN的ROC曲線(xiàn)Figure 1 ROC curve of thin-slice CT，serum tumor markers and their combination in the diagnosis of malignant SPN

3 討論

肺癌仍然是全世界癌癥死亡的主要原因，高死亡率在很大程度上歸因于其在確診時(shí)患者已處于疾病晚期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)，隨著CT掃描的廣泛使用和診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，被偶然發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)越來(lái)越多，這給診斷和管理帶來(lái)了相當(dāng)大的挑戰(zhàn)［5］。SPN是肺癌在影像學(xué)上的一種早期表現(xiàn)，而SPN包括良性和惡性，其中絕大多數(shù)屬于良性，僅少數(shù)發(fā)展為惡性腫瘤，若能早期診斷，患者可獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其5年生存率將大幅度提高［6］。目前國(guó)內(nèi)外有很多關(guān)于此方面的研究，但尚無(wú)統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此亟須一種診斷方法，既能提高早期診斷率，又不會(huì)導(dǎo)致過(guò)度診療。正確處理肺結(jié)節(jié)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，包括仔細(xì)識(shí)別和判讀CT影像學(xué)資料，結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物有利于進(jìn)一步對(duì)肺結(jié)節(jié)特征進(jìn)行分析，根據(jù)肺結(jié)節(jié)的特點(diǎn)做出最佳的診療建議。本研究旨在分析薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷良惡性SPN的價(jià)值。

與普通胸部X線(xiàn)檢查相比，通過(guò)胸部低劑量CT（low dose CT，LDCT）掃描篩查高危患者，可以將肺癌死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低20%［7］，而高分辨率CT能夠?qū)⒎谓Y(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)率提高至60%［8］。胸部薄層CT掃描多選擇1 mm的層厚，甚至更薄，可以對(duì)圖像進(jìn)行重建，能夠更加清晰地顯示肺結(jié)節(jié)的大小、位置、形態(tài)、密度等細(xì)節(jié)特征，其診斷靈敏度及特異度更高，且患者幾乎無(wú)不適感，是早期判斷肺結(jié)節(jié)良惡性不可或缺的方法之一。本研究中，薄層CT掃描檢出惡性SPN的靈敏度和特異度分別為76.1%、80.6%，與既往周秀梅等［9］的報(bào)道類(lèi)似（靈敏度為78.57%，特異度為89.80%），提示薄層CT掃描能夠比較準(zhǔn)確地對(duì)SPN良惡性做出判斷。當(dāng)結(jié)節(jié)在CT影像學(xué)上表現(xiàn)為分葉征、邊緣不規(guī)則或短毛刺、胸膜牽拉、血管糾集、空泡征等，提示惡性結(jié)節(jié)的可能性較大，應(yīng)引起高度重視。采用CT判斷肺結(jié)節(jié)良惡性時(shí)，應(yīng)將肺癌高危因素考慮在內(nèi)，包括年齡＞40歲、吸煙史（≥400支/年，或曾經(jīng)吸煙≥400支/年，戒煙時(shí)間＜15年）、職業(yè)因素（接觸石棉、鈾、多環(huán)芳烴、粉塵等）、肺癌家族史、慢性肺部疾病（包括慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺結(jié)核病史等）［6，10］。本研究結(jié)果顯示，惡性SPN患者年齡大于良性SPN患者，有吸煙史者所占比例高于良性SPN患者，提示戒煙有利于降低患癌風(fēng)險(xiǎn)；但良、惡性SPN患者性別、肺癌家族史、慢性肺部疾病發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與本研究樣本量較少，且部分患者對(duì)既往是否有肺癌家族史、慢性肺部疾病不清楚有關(guān)，有待后續(xù)大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。因此，對(duì)有高危因素的患者，盡量采用薄層CT掃描，以便早期發(fā)現(xiàn)惡性病變。

雖然血清腫瘤標(biāo)志物在早期惡性結(jié)節(jié)中有所表達(dá)，但單一腫瘤標(biāo)志物診斷惡性結(jié)節(jié)的靈敏度及特異度較低，因此臨床上常聯(lián)合使用多種腫瘤標(biāo)志物。CEA是由胃腸道細(xì)胞分泌的一類(lèi)酸性糖蛋白，屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，常見(jiàn)于消化道惡性腫瘤，但部分肺癌患者CEA也有所升高，多見(jiàn)于腺癌，且對(duì)評(píng)估肺癌是否復(fù)發(fā)有重要意義；同時(shí)，CEA升高亦可見(jiàn)于一些良性疾病，如膽道梗阻等［11］，應(yīng)注意鑒別。SCCA是與各種鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)的一種糖蛋白，在惡性SPN患者中可升高，亦可見(jiàn)于肺部感染、皮膚病變、腎衰竭等；雖然SCCA診斷非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的靈敏度低于NSE，但其診斷肺鱗癌的靈敏度相對(duì)較高［12］。NSE屬于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種蛋白酶，可見(jiàn)于惡性腫瘤中的小細(xì)胞肺癌，對(duì)肺癌病理分型有一定提示作用，且血清中NSE水平越高，提示肺癌復(fù)發(fā)率越高，預(yù)后不佳［13］。ProGRP在大多數(shù)晚期小細(xì)胞肺癌患者中升高更明顯，在少部分胃腸道疾病、急性肝炎和肺部非感染性炎癥患者中中度升高［11］；相關(guān)研究表明，在小細(xì)胞肺癌患者中，ProGRP的診斷靈敏度較NSE高［14］。NSE聯(lián)合ProGRP可用于NSCLC與小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷、化療和放療監(jiān)測(cè)及療效評(píng)價(jià)，臨床應(yīng)用廣泛［15］。上述血清腫瘤標(biāo)志物可能有助于肺癌的鑒別診斷。本研究將血清腫瘤標(biāo)志物超過(guò)參考范圍上限記為陽(yáng)性，其診斷惡性SPN的靈敏度為56.5%，特異度為72.6%，提示將多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)現(xiàn)部分早期惡性SPN，與張喜旺等［16］研究結(jié)果類(lèi)似（靈敏度為59.4%，特異度為69.7%），但明顯低于胡召鎖等［17］的研究結(jié)果（靈敏度為81.82%，特異度為88.24%），這可能與本研究所檢測(cè)的SPN處于疾病早期，相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物水平較低有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷惡性SPN的AUC為0.850〔95%CI（0.788，0.912）〕，靈敏度為85.9%，特異度為69.4%，提示在腫瘤早期血清腫瘤標(biāo)志物陰性時(shí)，結(jié)合薄層CT掃描結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，可明顯提高惡性SPN的檢出率。

綜上所述，薄層CT掃描聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物診斷惡性SPN的靈敏度較高，有利于惡性SPN的早期發(fā)現(xiàn)，其在SPN良惡性診斷中有一定應(yīng)用價(jià)值，值得臨床推廣，但其也存在一定的假陽(yáng)性情況，應(yīng)注意鑒別，必要時(shí)進(jìn)行穿刺活檢以明確診斷。本研究尚存在一定局限性：本研究納入的樣本量較小，僅為單中心的回顧性研究；根據(jù)薄層CT掃描判讀良惡性SPN時(shí)，與醫(yī)師閱片水平有關(guān)，可能存在一定的誤差；對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物未進(jìn)行多次檢測(cè)，可能存在檢測(cè)誤差；另外，本研究將血清腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性設(shè)為高于參考范圍上限，這使得假陽(yáng)性率有所升高。因此，期待更多大樣本量、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：牟干進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，撰寫(xiě)論文；官莉進(jìn)行論文、英文的修訂；馬瀟梟、劉玲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；高寶安負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。