新輔助免疫治療及聯(lián)合化療在NSCLC中的研究進(jìn)展

陳思 趙澤銳 龍浩

非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）手術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險是制約改善患者遠(yuǎn)期生存的重要因素。隨著免疫治療在晚期肺癌治療中取得的巨大成功，新輔助免疫治療在可切除或潛在可切除的NSCLC患者的初步臨床研究所體現(xiàn)出的良好效果更是給學(xué)界帶來巨大沖擊?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示出新輔助免疫聯(lián)合化療應(yīng)用于NSCLC有良好病理緩解率。本文將對新輔助免疫單藥治療及聯(lián)合化療在NSCLC中的運用進(jìn)行綜述。

1 新輔助治療對比輔助治療的優(yōu)勢

1983年Friedlander在宮頸癌的治療中首次提出新輔助化療（neo‐adjuvant chemotherapy, NAC）的概念。理論上，新輔助治療的優(yōu)勢包含：①降低腫瘤負(fù)荷使部分不可手術(shù)或難以進(jìn)行根治性手術(shù)的患者獲得根治性手術(shù)可能，相較于化療、內(nèi)分泌治療等全身系統(tǒng)治療，根治性手術(shù)切除是NSCLC現(xiàn)今獲得治愈可能的最佳治療方式，術(shù)前新輔助治療的最主要目的是為更多患者爭取根治性手術(shù)機(jī)會，進(jìn)一步提高遠(yuǎn)期生存。因此新輔助治療對于患者的選擇主要集中在IIIa期，這部分患者有的腫瘤體積過大或侵及重要器官使手術(shù)難度增大，有的伴縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不推薦一線手術(shù)治療。在進(jìn)行新輔助治療后可能使腫瘤體積縮小，降低手術(shù)風(fēng)險，提高手術(shù)切除率，或使轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰，達(dá)到降N分期的目的，現(xiàn)也有部分臨床研究將患者群體擴(kuò)展至Ib期‐IIIa期甚至部分潛在可切除的IIIb期患者，以期使更多患者接受根治性手術(shù)治療。②相較于輔助治療，原發(fā)灶存在時可以更直觀通過影像學(xué)評估療效。③患者未經(jīng)歷手術(shù)創(chuàng)傷，對治療耐受性好。④更早期開展全身治療對抗?jié)撛谖⑥D(zhuǎn)移灶，降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險。⑤新輔助治療后手術(shù)標(biāo)本的病理緩解率可能成為術(shù)后生存的預(yù)測因子，指導(dǎo)復(fù)發(fā)高危人群及時進(jìn)行輔助治療。

但是在NSCLC中，NAC的應(yīng)用療效存在爭議。雖然NAC相較于單純手術(shù)可提高生存[1]，但是對比輔助化療，無病生存期（disease free survival, DFS）無明顯差異[2]。由吳一龍教授牽頭的CSLC0501試驗中期結(jié)果甚至提示接受輔助化療的患者在3年DFS率上優(yōu)于接受NAC的患者[3]。同樣地，近年來新輔助靶向治療的臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用靶向治療對比術(shù)前化療雖然可以提高改善無進(jìn)展生存期（progression‐free survival, PFS），但在客觀緩解率上兩者并無明顯差異[4]。在黑色素瘤及膽囊癌等其他癌種已經(jīng)發(fā)表的臨床前和部分小規(guī)模臨床試驗顯示，新輔助免疫治療相比于輔助免疫治療可能有優(yōu)勢[5,6]。Liu等[7]通過三陰乳腺癌的動物模型發(fā)現(xiàn)新輔助免疫治療相較于輔助免疫治療可顯著延長荷瘤小鼠生存期。

新輔助免疫治療相較于輔助治療獲得更佳療效的理論假說為：在新輔助免疫治療時，患者體內(nèi)大量腫瘤特異性抗原（tumor‐specific antigen, TSA）[8]，完整的腫瘤引流淋巴結(jié)（tumor‐draining lymph nodes, TDLN）的存在有利于樹突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）向T細(xì)胞呈遞TSA[9]，因此阻斷程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD‐1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD‐L1）通路可使大量活化的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）識別腫瘤細(xì)胞，獲得更強(qiáng)殺傷腫瘤效果。還有觀點[10]認(rèn)為：在接受新輔助免疫治療后活化的腫瘤特異性T細(xì)胞沿循環(huán)系統(tǒng)循環(huán)時，可識別循環(huán)腫瘤細(xì)胞表面抗原，消除微轉(zhuǎn)移灶。

2 NSCLC的新輔助免疫治療臨床研究

新輔助免疫治療吸引外科醫(yī)生及研究者的大量關(guān)注，目前免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）在NSCLC新輔助治療的臨床試驗數(shù)量有40余個，且多在招募患者中（表1）。發(fā)布了初步結(jié)果或中期分析的試驗有10項（表2）。

表1 正在進(jìn)行的NSCLC新輔助免疫相關(guān)臨床研究Tab 1Ongoing trials of neoadjuvant immune-related therapyfor NSCLC

表1 正在進(jìn)行的NSCLC新輔助免疫相關(guān)臨床研究（續(xù)表）Tab 1Ongoing trials of neoadjuvant immune-related therapyfor NSCLC(Continued)

表2 NSCLC新輔助免疫治療臨床試驗Tab 2Trials of neoadjuvant immunotherapy for NSCLC

2.1 新輔助免疫單藥治療 在新輔助免疫治療探索初期，開展了多項免疫單藥新輔助免疫治療的臨床試驗。2018年，F(xiàn)orde等[11]報道了21例應(yīng)用2程納武利尤單抗單藥新輔助免疫治療的I期‐IIIa期NSCLC患者（NCT02259621），其中20例患者達(dá)到R0切除，主要病理緩解（major pathologic response, MPR）率為45%，2例患者（10%）達(dá)到病理完全緩解（pathologic complete response, pCR）。這一結(jié)果的發(fā)布給予研究者們極大的鼓舞。在其他臨床試驗中，免疫單藥新輔助治療的MPR率則有所下降。NEOSTAR的納武利尤單藥組的MPR率為17%，pCR為9%[12]。2020年度世界肺癌大會更新的LCMC3的中期數(shù)據(jù)顯示在已公布的符合入組條件且接受手術(shù)治療的159例患者數(shù)據(jù)中，阿替利珠單抗新輔助治療后MPR率為21%，pCR率為7%[13]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭的信迪利單抗單藥新輔助治療Ia期‐IIIb期NSCLC患者的II期研究（ChiCTR‐OIC‐17013726）初步數(shù)據(jù)顯示在37例接受根治性手術(shù)的患者中，15例患者（40.5%）達(dá)到MPR，其中6例（16.2%）患者達(dá)到pCR[14]。新輔助免疫單藥治療的MPR率在17%‐45%。安全性方面顯示未明顯延誤手術(shù)時機(jī)，相關(guān)不良反應(yīng)在可耐受范圍。Forde等[11]的研究中沒有患者因新輔助治療延誤手術(shù)時機(jī)，LCMC3研究159例手術(shù)患者中僅有4例因治療相關(guān)不良反應(yīng)延誤手術(shù)，最終也完成手術(shù)治療，術(shù)前術(shù)后3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6%和13%。信迪利單藥研究不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，主要表現(xiàn)為肺炎、肺部感染等。

2.2 新輔助PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte‐associated antigen‐4,CTLA‐4）抑制劑NEOSTAR（NCT03158129）是直接對比PD‐1抑制劑納武利尤單抗或PD‐1抑制劑聯(lián)合CTLA‐4抑制劑伊匹木單抗新輔助治療I期‐IIIa期（單站N2）期NSCLC的療效和安全性的II期臨床研究[12,15]。在入組的44例患者中有23例接受PD‐1單藥治療，另外21例接受雙免疫聯(lián)合治療。34例患者接受了手術(shù)切除，MPR率單藥組為17%（4/21），雙免組為29%（6/16），pCR率單藥組為9%（2/21），雙免組為21%（4/16）。單藥組常見的不良反應(yīng)有疲勞、皮疹、貧血等，常見的3級‐5級不良反應(yīng)有高鎂血癥、低氧、肺炎、局限性肺炎。雙免組的不良反應(yīng)有皮疹、疲勞、惡心等，常見的3級‐5級不良反應(yīng)有腹瀉、低鈉血癥。單藥組術(shù)后并發(fā)癥有胸腔漏氣、支氣管胸膜瘺、肺炎等，其中1例患者因支氣管胸膜瘺去世，雙藥組的術(shù)后并發(fā)癥主要為胸腔漏氣。在該研究中單藥組與雙藥組的不良反應(yīng)無明顯差異，但在黑色素瘤研究中，雙免方案的3級‐4級不良反應(yīng)率為55%，遠(yuǎn)高于單藥方案的16.3%[16]。因此，雙免新輔助方案治療NSCLC帶來的毒性反應(yīng)仍需要進(jìn)一步評估[17]。

2.3 新輔助免疫聯(lián)合化療 目前開展的NSCLC新輔助免疫治療相關(guān)臨床試驗多為免疫聯(lián)合化療方案。這些已報道的研究結(jié)果顯示了其相較于免疫單藥新輔助治療更高的MPR率。

一項新輔助阿替利珠聯(lián)合化療治療Ib期‐IIIa期NSCLC的臨床研究（NCT02716038）獲得了不錯的病理緩解率[18]，MPR和pCR率分別為57%（17/30）和33%（10/30）。SAKK 16/14研究（NCT02572843）研究了3周期順鉑/多西他賽NAC后序貫2周期度伐利尤單抗治療IIIa（N2）期NSCLC患者的應(yīng)用價值，其初步研究結(jié)果顯示序貫新輔助免疫可在NAC后進(jìn)一步提高影像學(xué)緩解率（從44.8%提升至58.1%）[19]。而在55例接受手術(shù)切除的患者中，MPR率為60%（33/55），pCR率為18.2%（10/55）。37例（67.3%）患者觀察到術(shù)后淋巴結(jié)分期下降。1年無事件生存（event‐free survival, EFS）率為73.3%。NADIM研究為一項探索術(shù)前納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑化療在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）及間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）陰性、IIIa期（N2/T4N0）潛在可手術(shù)切除NSCLC患者應(yīng)用價值的II期臨床試驗，其報道MPR率高達(dá)83%（34/41），且有63%（26/41）患者達(dá)到pCR，2年P(guān)FS率為77.1%，2年總生存期（overall survival, OS）率為89.9%。

雖然免疫聯(lián)合化療相較于免疫單藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生率上升，但也在可耐受范圍內(nèi)。SAKK 16/14中發(fā)生3級以上不良反應(yīng)的患者比例為88.1%，較高的不良反應(yīng)發(fā)生率是否與其試驗設(shè)計3程化療后序貫2程免疫治療存在關(guān)系仍需驗證。其他兩項同期免疫聯(lián)合化療的臨床試驗3級以上不良反應(yīng)率分別為50%[18]和46%[20]，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。

3 新輔助免疫治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)研究

對比新輔助免疫單藥或免疫雙藥治療，免疫聯(lián)合化療似乎可達(dá)到更高的MPR率。化療聯(lián)合免疫治療產(chǎn)生更好療效的原因可能是化療在直接殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也可參與機(jī)體免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，主要體現(xiàn)在：（1）調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞數(shù)量：①殺傷腫瘤細(xì)胞釋放大量TSA?；熞环矫婵纱碳つ[瘤細(xì)胞表達(dá)TSA，例如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）[21]和腫瘤睪丸抗原（cancer‐testis antigens,CTA）[22]，另一方面對于腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用在腫瘤細(xì)胞死亡的同時也可釋放大量TSA。②化療藥物可使腫瘤細(xì)胞表面的鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)增加，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面I類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex‐I,MHC‐I），促進(jìn)TSA向CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的呈遞[23]，促進(jìn)T細(xì)胞活化。臨床前研究顯示，部分化療藥物可以通過影響腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，例如培美曲塞可以增加TIL的含量[24]，提高PD‐1/PD‐L1抑制劑的療效。③部分化療藥物作用于腫瘤細(xì)胞使其分泌免疫相關(guān)因子，這些因子通過激活DC細(xì)胞分化成熟、I型干擾素應(yīng)答和T細(xì)胞募集等途徑促進(jìn)免疫作用[25]。④減少抑制性免疫細(xì)胞數(shù)量：吉西他濱和順鉑可特異性減少化療敏感免疫抑制細(xì)胞，如髓系抑制細(xì)胞（myeloid‐derived suppressor cells,MDSC）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Treg）等細(xì)胞[26,27]，在應(yīng)用免疫聯(lián)合多西他賽+順鉑的NSCLC患者的外周血觀察到Treg細(xì)胞比例的下降[28]。在機(jī)體內(nèi)，免疫聯(lián)合化療通過上述多種機(jī)制一同發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)抗腫瘤效果。在小鼠實驗中，吉西他濱一方面可以促進(jìn)TSA釋放，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性，另一方面也可以顯著降低MDSC含量。（2）抑制腫瘤的免疫逃逸機(jī)制：①化療可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的共刺激因子受體（B7‐1），下調(diào)抑制因子受體（PD‐L1）[23]。②免疫治療后激活的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子同樣可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，使腫瘤細(xì)胞對于T細(xì)胞通過Fas/Fas‐1及Gramzyne B途徑介導(dǎo)的殺傷作用更為敏感。

部分臨床前研究[29]顯示，在免疫治療前注射化療藥物環(huán)磷酰胺或紫杉醇可以削減Treg數(shù)量，增強(qiáng)免疫相關(guān)T細(xì)胞應(yīng)答，提高小鼠的無腫瘤生存期。一項小鼠研究提示，每日注射低劑量環(huán)磷酰胺相比一次性大劑量治療T細(xì)胞應(yīng)答更強(qiáng)，這可能與大劑量化療對淋巴細(xì)胞的無差別殺傷有關(guān)[30]。這提示我們在免疫治療聯(lián)合化療時，化療藥物的劑量及療程設(shè)置是否需要作出相應(yīng)調(diào)整。

4 新輔助免疫治療的療效評估

在抗腫瘤治療前后通過影像學(xué)的對比顯示治療療效，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）標(biāo)準(zhǔn)，客觀緩解率（objective response rate, ORR）可作為評估患者預(yù)后的指標(biāo)。阿替利珠聯(lián)合化療的一項研究[18]顯示MPR與RECIST標(biāo)準(zhǔn)的ORR存在顯著相關(guān)（P=0.002,2）。但是，很多研究提示ORR并不能完全預(yù)測患者OS。Bichard[31]認(rèn)為腫瘤應(yīng)答率與預(yù)后無關(guān)。在部分NAC的研究中觀察到了明顯的腫瘤退縮但術(shù)后生存期對比單純手術(shù)并未獲得顯著延長，如EORTC08012研究誘導(dǎo)化療后ORR率為49%，但是術(shù)后5年OS和2年P(guān)FS對照單純手術(shù)組均無明顯差異[32]。針對免疫治療產(chǎn)生的特殊影像學(xué)表現(xiàn)——假進(jìn)展，Humbert等[31]認(rèn)為在治療后3個月的正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography‐computed tomography, PET‐CT）影像學(xué)數(shù)據(jù)較治療后7周更能反映患者真實情況。在高樹庚教授團(tuán)隊報道的研究中，新輔助免疫治療前后PET檢查中標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value, SUV）值下降比例似乎是可以預(yù)測療效的潛在指標(biāo)[14]。為了鑒別免疫治療后的假性進(jìn)展與疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）的情況，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)亦被提出[33]。有趣的是，在已公布的兩項新輔助免疫聯(lián)合化療的臨床試驗中，均未觀察到假性進(jìn)展的事件[18,34]。

OS是被廣泛接受的評估抗腫瘤獲益的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是要得到可信的OS需要花費很長時間觀察到終點事件的發(fā)生，既往關(guān)于輔助及新輔助的臨床研究需要9年‐13年的時間來報道最終生存結(jié)果[35]。新輔助免疫后手術(shù)切除組織發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)pCR是新輔助治療的理想效果。大量研究提示pCR與OS存在相關(guān)性[36]。一項研究[37]提示NAC后獲得pCR的患者其遠(yuǎn)期生存與Ib期NSCLC相仿。如前所述，目前進(jìn)行的大部分新輔助免疫治療研究的研究終點包括MPR，將其作為患者從新輔助治療中取得長期生存獲益的替代指標(biāo)。NADIM研究發(fā)現(xiàn)病理評估達(dá)到MPR以上患者2年OS率顯著優(yōu)于未達(dá)到MPR的患者（P=0.002），但不含pCR的MPR患者的OS率與未達(dá)到MPR的患者無明顯差異[34]。因此對于MPR的設(shè)定需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。有研究者建議在對患者進(jìn)行治療后病理評估時采用剩余腫瘤占瘤床的百分比的定量數(shù)據(jù)，而不是簡單劃分為MPR或非MPR的分類數(shù)據(jù)[35]。也有近期研究[38]提示，NAC后達(dá)到MPR的患者中，可能僅有原發(fā)灶與淋巴結(jié)病灶均完全降期（MPRypN0）的部分亞組能獲得生存獲益。阿替利珠單抗聯(lián)合化療中達(dá)到MPR的患者中位DFS為34.5個月，未達(dá)到MPR患者的中位DFS為14.3個月（P=0.71），目前隨訪時間尚短，不能獲得統(tǒng)計學(xué)意義差異。MPR與OS的關(guān)系仍需大量臨床數(shù)據(jù)的驗證，以及對于MPR的界定需要更細(xì)致的探究與規(guī)范。

5 新輔助免疫治療后的手術(shù)安全性問題

新輔助免疫治療后的手術(shù)安全性也是外科醫(yī)生關(guān)注的焦點，但是對此缺乏客觀性評價指標(biāo)。目前一般從是否手術(shù)延期、手術(shù)時長、術(shù)中失血量、手術(shù)方式（胸腔鏡手術(shù)或開放手術(shù)或中轉(zhuǎn)開胸）、手術(shù)術(shù)式（肺葉切除術(shù)、楔形切除術(shù)、全肺切除術(shù)）及住院時間等方面進(jìn)行評估。

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示新輔助免疫單藥及聯(lián)合化療并未導(dǎo)致大量手術(shù)延期事件的發(fā)生。NADIM研究中5例入組患者未完成手術(shù)，其中2例患者拒絕手術(shù)，3例患者因不符合手術(shù)適應(yīng)征或存在手術(shù)禁忌證而放棄手術(shù)治療。NEOSTAR研究的結(jié)果顯示，自末次治療到手術(shù)的中位時間為31天（21 d‐87 d），單藥組3例（14%）患者和雙免組5例（31%）患者等待手術(shù)時間大于42 d[15]。其他幾項臨床研究及Bott等[39]于2019年報道的20例接受新輔助納武單抗后行肺部手術(shù)切除患者的圍術(shù)期安全性數(shù)據(jù)，結(jié)果均提示新輔助免疫治療并不推遲接受手術(shù)的時機(jī)。

對于手術(shù)難度產(chǎn)生影響的主要原因有：①腫瘤體積大或侵及重要組織器官；②組織纖維化，血管脆性增加，淋巴結(jié)清掃難度增加[40]。TOP1201的結(jié)果顯示不論是在接受NAC或NAC聯(lián)合免疫治療的患者中最常見的并發(fā)癥為動脈纖維化，NAC的患者中出現(xiàn)動脈纖維化的比例為14%，而新輔助聯(lián)合治療中的發(fā)生率為8%。兩種治療方法間對比沒有明顯手術(shù)并發(fā)癥的差異。與之相似的，Stiles等在2019年度美國胸外科年會（American Association for Thoracic Surgery,AATS）上報道了24對接受新輔助免疫對比NAC的對比研究，結(jié)果提示兩組在圍手術(shù)期心肺并發(fā)癥發(fā)生概率上無明顯差異。LCMC3的研究[13]同樣顯示在90例患者中，有20例（22.2%）患者出現(xiàn)廣泛肺門纖維化。此外，接受新輔助免疫治療后達(dá)到MPR的患者更容易出現(xiàn)肺門結(jié)構(gòu)纖維化改變。

Bott的研究在13例擬行微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)的病例，有54%的病例需要中轉(zhuǎn)開胸完成腫瘤切除，提示了新輔助免疫治療對于手術(shù)難度的影響。NEOSTAR的數(shù)據(jù)顯示27例行開胸手術(shù)，7例行胸腔鏡手術(shù)，3例經(jīng)機(jī)器人手術(shù)治療。未顯示中轉(zhuǎn)開胸率。中位手術(shù)時間為147 min（71 min‐315 min），中位失血率為100 mL（50 mL‐1,000 mL），中位住院時間4 d（1 d‐18 d）[15]?？梢婋m然部分手術(shù)難度增加，但術(shù)后并發(fā)癥未見明顯增加。而在LCMC3的更新數(shù)據(jù)中，54%的患者可接受微創(chuàng)手術(shù)，中轉(zhuǎn)開胸率為15%，且全部入組人群中僅有3%出現(xiàn)術(shù)中支氣管/血管并發(fā)癥?？梢妼τ谛螺o助治療產(chǎn)生組織纖維化的機(jī)制和其對手術(shù)的影響需要更為量化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估和研究。

6 NSCLC新輔助免疫治療標(biāo)準(zhǔn)化面臨的挑戰(zhàn)

現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)展示了新輔助免疫聯(lián)合化療在局部晚期NSCLC患者中的巨大潛力，免疫聯(lián)合化療現(xiàn)已在NSCLC中廣泛應(yīng)用，但對于免疫治療聯(lián)合化療是協(xié)同作用或單純疊加作用，相關(guān)機(jī)制尚不清楚，需要基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探究。免疫聯(lián)合化療的療程設(shè)計也引起部分研究者的注意，同時行聯(lián)合治療、同一療程化療后行免疫治療或是數(shù)程化療后序貫免疫治療？劑量應(yīng)當(dāng)減量或維持常規(guī)劑量？新輔助治療后與手術(shù)間隔多久手術(shù)并發(fā)癥最低？這些問題都有待解答。對于部分應(yīng)用免疫治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，是否存在生物學(xué)指標(biāo)可以在治療前提示不良反應(yīng)的發(fā)生，以降低不良反應(yīng)發(fā)生率。同時是否存在相應(yīng)療效標(biāo)注物可以在治療前篩選出高獲益人群，使患者利益最大化。后續(xù)臨床研究的數(shù)據(jù)需明確病理評估指標(biāo)MPR與pCR和生存指標(biāo)DFS及OS的關(guān)系，此外，新輔助免疫治療后經(jīng)手術(shù)切除患者的最佳輔助治療模式仍有待探索。