中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2020年版）

周彩存 王潔 王寶成 程穎 王哲海 韓寶惠 盧鈾 伍鋼 張力 宋勇 朱波 胡毅 王子平 宋啟斌 任勝祥 何雅億 胡曉樺 張艱 姚煜 趙洪云 王志杰 褚倩 段建春 柳菁菁 秦叔逵

1 前言

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤[1,2]。據(jù)2020年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)GLOBOCAN分析報告顯示，全球肺癌新發(fā)例數(shù)達220.7萬，僅次于乳腺癌；死亡例數(shù)達179.6萬，居各癌種首位。在我國，肺癌不僅是發(fā)病率第一，也是死亡率第一的惡性腫瘤[2,3]。2020年我國肺癌預估新發(fā)病例達81.6萬，占所有新發(fā)癌癥的17.9%，死亡例數(shù)達71.5萬，占癌癥總死亡人數(shù)的23.8%[4]。按年齡標化率（age standardized rate, ASR）預計，2020年我國肺癌男女發(fā)病率分別為ASR 47.8/10萬和22.8/10萬，死亡率分別為ASR 41.8/10萬和19.7/10萬[4]。肺癌可分為非小細胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）和小細胞肺癌兩大病理組織學類型，其中NSCLC最為常見，占所有肺癌的85%[5]。對于驅動基因陰性晚期NSCLC，傳統(tǒng)含鉑雙藥化療的中位無進展生存期（median progression free survival, mPFS）僅4個月‐6個月，中位總生存期（median overall survival, mOS）僅10個月‐12個月[6‐9]，而免疫治療能為驅動基因陰性的晚期NSCLC帶來生存獲益。研究者[10]預測，免疫治療的出現(xiàn)將會進一步改善肺癌患者的生存結局，尤其是驅動基因突變陰性晚期NSCLC。

免疫治療自20世紀90年代問世以來，已在癌癥治療領域取得了突破性進展，2013年被《Science》雜志評為年度十大科學突破之首[11]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）與中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）相繼于2015年和2018年批準首個免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）用于肺癌治療。隨著越來越多的ICIs在我國獲批肺癌適應證，免疫治療在肺癌治療領域的應用逐步普及。在臨床實踐中，如何選擇優(yōu)勢人群、確定治療方案、評估療效、處理不良反應（adverse event, AE）以及考量藥物使用禁忌證等方面的臨床標準仍需不斷完善。因此，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC專家委員會牽頭，組織肺癌領域的專家，在參考最新的國內外文獻、臨床研究數(shù)據(jù)及系統(tǒng)評價、在專家共同討論的基礎上，形成共識并更新《中國非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療專家共識（2020年版）》，供國內同行參考，以期進一步規(guī)范NSCLC免疫治療的臨床實踐。

2 腫瘤的免疫逃逸機制

2.1 機體正常的免疫監(jiān)視 在正常生理狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)具有“監(jiān)視功能”，可精確識別“非己”成分；免疫系統(tǒng)可清除入侵的微生物，排斥異體移植物，還能察覺并消滅腫瘤細胞。隨著免疫學研究的深入，已經(jīng)證實，T淋巴細胞介導的細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要機制。腫瘤細胞產(chǎn)生的新抗原被抗原遞呈細胞（antigen presenting cells, APCs）攝取并加工處理，并以抗原肽‐主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex, MHC）I類/II類分子復合物的形式由APCs提呈給T細胞，使得T細胞活化、增殖、分化成腫瘤抗原特異性細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell, CTL）。隨后CTL遷移并浸潤腫瘤床，并通過T細胞受體（T cell receptor, TCR）和抗原肽‐MHC I類分子復合物之間的相互作用，特異性識別并殺死腫瘤細胞。腫瘤細胞凋亡后又會釋放更多的腫瘤相關抗原，進一步激活更多的T細胞以進一步殺傷腫瘤[12]。

2.2 腫瘤的免疫逃逸機制和相應的治療策略 正常情況下，機體免疫監(jiān)視功能可識別并清除癌變的細胞，但腫瘤細胞有多種方法逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，最終導致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。腫瘤免疫逃逸機制大致可分為以下三個方面[13]：①免疫檢查點：腫瘤細胞除了表達可被免疫系統(tǒng)識別的某些特殊抗原，還可表達多種免疫抑制性配體，與T細胞表達的抑制性受體［程序性死亡分子‐1（programmed cell death protein 1, PD‐1）、LAG‐3、TIM‐3、TIGIT、VISTA、CD244等］結合，這些共抑制分子會抑制T細胞功能?？赏ㄟ^阻斷共抑制信號解除對T細胞的活化和增殖的抑制，從而殺死腫瘤細胞[13]。②抗原性喪失：腫瘤細胞通過喪失特異性抗原的表達來避開免疫系統(tǒng)的識別，從而躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。可通過細胞工程技術改造免疫細胞，使之可以識別腫瘤細胞表面的其他特定“非己”抗原而殺死腫瘤細胞[14,15]。③免疫抑制微環(huán)境：在實體腫瘤組織內，存在多種負性調節(jié)的細胞和細胞因子，共同構成了腫瘤組織周圍的免疫抑制性微環(huán)境。可通過調節(jié)免疫細胞及其分泌因子，促進血管生成等多重參與腫瘤微環(huán)境的因素實現(xiàn)免疫治療[16]。

3 免疫檢查點抑制劑

T細胞活化時，相應共抑制信號通路的免疫檢查點，包括PD‐1/程序性死亡分子配體‐1（programmed death‐ligand 1, PD‐L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA‐4）的表達會增加，而ICIs通過阻斷上述檢查點恢復或增強機體的抗腫瘤免疫[17]。

3.1 PD‐（L）1抑制劑 PD‐1是表達在T細胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，其主要配體為PD‐L1。腫瘤細胞能夠表達PD‐L1，與PD‐1結合，導致PD‐1胞質域的酪氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸酶SHP‐2的募集，使得T細胞受體（T cell receptor, TCR）信號分子去磷酸化，減弱了TCR下游的信號激活，降低了T細胞活化和細胞因子生成[18]。PD‐（L）1抑制劑正是通過阻斷PD‐1/L1的結合，恢復機體對腫瘤細胞的免疫殺傷功能。PD‐（L）1抑制劑見表1。

表1 NSCLC治療領域已上市或公布III期研究結果的 PD-（L）1抑制劑產(chǎn)品列表Tab 1 List of PD-(L) 1 agent approved on the market or released results of phase III clinical trials

3.2 CTLA‐4抑制劑 CTLA‐4是由CTLA‐4基因編碼的一種跨膜蛋白，表達于活化的CD4+和CD8+T細胞，與配體CD80（B7‐1）和CD86（B7‐2）結合。CTLA‐4可通過競爭性抑制CD28與B7配體結合或將磷酸酶募集到CTLA‐4的胞質域，降低TCR和CD28信號傳導，抑制T細胞活化。其次，CTLA‐4可通過細胞因子下調APC上CD80/CD86的表達，或通過胞吞作用，使CD80/CD86移出APC，從而減少CD28與B7配體的結合。再次，CTLA‐4還能通過結合樹突狀細胞表達的CD80/CD86并誘導色氨酸降解酶吲哚胺2,3‐雙加氧酶（indoleamine 2, 3‐dioxygenase, IDO）的表達，從而抑制T細胞應答[18]。目前國內尚無CTLA‐4抗體獲批上市，國外已批準CTLA‐4抗體有伊匹單抗（Ipilimumab，商品名“Yervoy”）用于治療晚期NSCLC等。

4 NSCLC的免疫治療

4.1 驅動基因突變陰性NSCLC

4.1.1 晚期NSCLC一線免疫治療 見表2。

表2 晚期NSCLC一線免疫治療★Tab 2 First-line immunotherapy for advanced NSCLC★

主要證據(jù)來源：①免疫聯(lián)合化療：不論PD‐L1表達：非鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類（KEYNOTE‐021G, KEYNOTE‐189），F(xiàn)DA與NMPA批準；阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑（IMpower130），F(xiàn)DA批準；卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑（CameL），NMPA批準；信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類（ORIENT‐11），N M PA批準；替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類（RATIONALE 304）；舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑（GEMSTONE‐302）；鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑（KEYNOTE‐407），F(xiàn)DA與NMPA批準；替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑（RATIONALE 307），NMPA批準；信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類（ORIENT‐12）；舒格利單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑（GEMSTONE‐302）；②單藥：帕博利珠單抗（KEYNOTE‐024，KEYNOTE‐042），PD‐L1≥1%，F(xiàn)DA和NMPA批準；阿替利珠單抗（IMpower110），TC3/IC3人群，F(xiàn)DA批準；③免疫聯(lián)合化療和抗血管：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑（IMpower150），F(xiàn)DA批準；④雙免疫聯(lián)合治療：納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗（CheckMate 227），PD‐L1≥1%，F(xiàn)DA批準；⑤雙免疫聯(lián)合化療：納武利尤單抗+伊匹單抗+2個周期含鉑化療（CheckMate 9LA），F(xiàn)DA批準（表3）。

表3 ICIs一線治療晚期NSCLC III期臨床研究結果匯總Tab 3 Summary of results from phase III clinical trials of ICIs as first-line therapy for advanced NSCLC

4.1.2 晚期NSCLC二線免疫治療 見表4。

表4 晚期NSCLC二線免疫治療Tab 4 Second-line immunotherapy for advanced NSCLC

主要證據(jù)來源：①納武利尤單抗單藥（CheckMate 017,CheckMate 057, CheckMate 078），不論PD‐L1表達，F(xiàn)DA與NMPA批準；②帕博利珠單抗單藥（KEYNOTE‐010），PD‐L1≥1%，F(xiàn)DA批準；③阿替利珠單抗單藥（OAK），不論PD‐L1表達，F(xiàn)DA批準（表5）。

表5 ICIs二線治療晚期NSCLC臨床研究結果匯總Tab 5 Summary of results from phase III clinical trials of ICIs as second-line therapy for advanced NSCLC

4.1.3 III期不可切除的NSCLC免疫治療 見表6。

表6 III期不可切除的NSCLC免疫治療Tab 6 Immunotherapy for stage III non-resectable NSCLC

主要證據(jù)來源：度伐利尤單抗用于不可切除III期NSCLC同步放化療后的鞏固治療（PACIFIC），F(xiàn)DA和NMPA批準。

PACIFIC研究在接受含鉑同步放化療后未發(fā)生疾病進展的III期不可切除的NSCLC患者中評估了度伐利尤單抗鞏固治療對比安慰劑的療效。結果顯示，度伐利尤單抗對比安慰劑治療顯著延長OS（47.5個月vs29.1個月，HR=0.71）和生存率（4年：49.6%vs36.3%）[54,55]。目前FDA和NMPA批準度伐利尤單抗用于不可切除III期NSCLC同步放化療后的鞏固治療。

4.2 驅動基因突變陽性NSCLC 對于驅動基因陽性的NSCLC進行免疫治療目前尚缺乏充分證據(jù)。IMpower150是第一個在亞組中顯示ICIs對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）陽性患者有臨床獲益的研究。針對EGFR陽性亞組的進一步分析顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組較貝伐珠單抗聯(lián)合化療組具有PFS獲益（10.2個月vs7.1個月，HR=0.56），且OS獲益在EGFR敏感突變NSCLC患者中更明顯（29.4個月vs18.1個月，HR=0.60）[56]。CT18 II期臨床研究中探索了特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR‐TKI治療失敗的EGFR突變陽性T790M陰性晚期NSCLC患者的療效和安全性，客觀緩解率（objective response rate, ORR）達50.0%，mPFS達7.0個月[57]。針對EGFR陽性晚期NSCLC，國內外免疫聯(lián)合抗血管生成或化療的多項研究（KEYNOTE‐789、Checkmate‐722、ORIENT‐31和TREASURE）正在進行中，有望探索出新的治療方案。

4.3 早期NSCLC的新輔助/輔助免疫治療 免疫治療也在早期NSCLC患者中進行著積極的探索。目前多項I期/II期研究的結果顯示了良好的免疫應答和臨床獲益，盡管這些研究的入組人群、治療方案、治療周期等存在差異[58]。CheckMate 159、LCMC3、PRINCEPS、TOP1501、IoNESCO及ChicTR‐OIC‐17013726等免疫單藥新輔助研究入組I期‐IIIb期NSCLC患者，治療1個‐3個周期，病理學顯著緩解率（major pathologic response, MPR）為14%‐45%[59‐62]。免疫聯(lián)合化療（NADIM、NCT02716038、SAKK 16/14）新輔助研究入組Ib期‐IIIa期的患者，治療2個‐4個周期，其中，NADIM的MPR達到85.36%，病理學完全緩解（pathologic complete response, pCR）達到71.4%，其余兩項研究的MPR在60%左右[63‐65]。雙免（NEOSTAR）新輔助納入I期‐IIIa期的患者，治療3個周期，MPR率為24%[66]。免疫新輔助治療后手術延遲率低，總體平均手術切除率為88.70%，未增加手術難度及圍術期風險，手術并發(fā)癥的平均發(fā)生率為20.6%，多數(shù)預后良好[58]。KEYNOTE‐671、CheckMate 816、IMpower030、Checkmate 77T、AEGEAN等多項III期研究也在進行中。

5 生物標志物

5.1 PD‐L1表達 目前認為腫瘤組織PD‐L1表達是PD‐（L）1抑制劑治療前選擇優(yōu)勢人群標準的生物標志物。KEYNOTE‐024研究結果顯示帕博利珠單抗在PD‐L1腫瘤比例評分（tumor proportion score, TPS）≥50%的驅動基因陰性的晚期NSCLC人群中，一線治療效果優(yōu)于化療[33]。KEYNOTE‐042研究顯示帕博利珠單抗能顯著改善PD‐L1 TPS≥1% NSCLC患者的mOS[67]。IMpower110和Empower‐Lung 1研究也顯示了類似的結果，這四項臨床研究均證實了PD‐L1表達水平與免疫治療療效的相關性。CheckMate 057研究對比了納武利尤單抗單藥與多西他賽二線治療NSCLC的療效，無論PD‐L1的表達水平，免疫治療相較于化療均能獲益，但在PD‐L1低表達或不可檢測的患者中，未觀察到相似的OS獲益[53]。因此PD‐L1是晚期NSCLC的免疫治療療效預測的生物標志物之一，NCCN及CSCO指南推薦PD‐L1檢測結果可以作為伴隨診斷指導晚期NSCLC患者一線接受免疫治療。

5.2 腫瘤基因突變負荷（tumor mutational burden, TMB）/血液TMB（blood TMB, bTMB） CheckMate 026[68]探索性分析提示高TMB患者可從免疫治療中獲益。KEYNOTE系列研究的探索性分析顯示，無論TMB高低，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療使NSCLC患者生存獲益[27]。KEYNOTE‐158研究評估泛實體瘤患者中TMB高（TMB‐high, TMB‐H）與帕博利珠單抗療效的關系，TMB‐H患者ORR達29%，非TMB‐H僅6%[69]。2020年FDA批準了帕博利珠單抗單藥治療TMB‐H且既往治療后疾病進展的無法切除或轉移性實體瘤患者，同時也批準FoundationOne CDx作為治療的伴隨診斷。如組織標本不足，利用ctDNA檢測bTMB潛在可行[70,71]。

5.3 錯配修復缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定‐高（microsatellite instability‐high, MSI‐H）及其他基因變異 帕博利珠單抗被FDA批準用于治療MSI‐H/dMMR的所有實體瘤患者[72]。CheckMate 142研究[73]顯示納武利尤單抗單藥聯(lián)或不聯(lián)合伊匹單抗治療MSI‐H的轉移性結直腸癌有一定療效。dMMR/MSI‐H在肺癌中的發(fā)生率很低[74]，故其對肺癌免疫治療療效的預測價值還需進一步驗證。其他一些生物標志物，如KRAS、STK11、KEAP1等基因以及DNA應答通路（DNA damage response, DDR）基因變異[75]對免疫治療療效的預測價值目前仍在探索之中，不作為常規(guī)推薦。

5.4 晚期NSCLC的治療路徑圖 見圖1。

圖1 晚期NSCLC的治療路徑圖Fig 1 Treatment pathway for advanced NSCLC

6 免疫治療的評估

目前，對于腫瘤治療療效的評價，通常采用實體腫瘤療效評估標準1.1版（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1, RECIST v1.1），主要依據(jù)影像學上腫瘤大小的變化作為判定標準，但免疫治療后獨特的反應模式可能會低估免疫治療對患者的獲益[76]。

2014年歐洲腫瘤內科學會首次提出實體腫瘤免疫相關療效評價標準（immune‐related response evaluation criteria in solid tumors, irRECIST），該標準延用了RECIST v1.1標準的單徑測量法，同時可測量新病灶計入總腫瘤負荷，其準確性和有效性仍有待驗證。2017年初，RECIST工作組正式提出實體腫瘤免疫療效評價標準（Modified RECIST 1.1 for immune‐based therapeutics, iRECIST）[77]，iRECIST引入了亟待證實的疾病進展（immune unconfirmed progressive disease, iUPD）和已證實的疾病進展（immune confirmed progressive disease, iCPD）的概念，將之前RECIST v1.1評定的PD暫視為iUPD，依據(jù)患者的腫瘤類型、疾病分期和臨床情況綜合判斷是否繼續(xù)治療，在4周‐8周再次評估以確認iCPD。在此評價模式下，iUPD之后可出現(xiàn)免疫疾病穩(wěn)定（immune stable disease, iSD）、免疫部分緩解（immune partial response, iPR）或免疫完全緩解（immune complete response, iCR），只要iCPD未證實，就需循環(huán)持續(xù)評價并記錄未證實的原因。iRECIST標準提出了循環(huán)反復評價的模式，一定程度上可反映免疫治療非典型緩解類型（如假性進展和延遲反應）。

7 免疫治療超進展（hyperprogressive disease, HPD）

HPD是相對于通常的疾病進展而言，定義為腫瘤反常的加速生長，包括：①在ICIs治療后第一次評價時出現(xiàn)進展，或至治療失敗時間（time to treatment failure, TTF）<2個月；②腫瘤體積增加>50%；③腫瘤增長速度（tumor growth rate, TGR）增加>2倍。HPD的發(fā)生率約為10%，可發(fā)生于ICIs治療過程中任何階段，關于HPD的機制尚不明確。目前尚未發(fā)現(xiàn)HPD與腫瘤負荷、腫瘤類型、治療線數(shù)、PD‐L1表達水平之間存在相關性，有研究[78,79]表明老年患者HPD發(fā)生率更高。發(fā)生HPD的患者總體預后較差，OS僅為3個月‐4個月；一旦出現(xiàn)HPD的癥狀，需盡早由免疫治療轉為其他抗腫瘤方案。

8 免疫治療的AE

以ICIs為代表的免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫治療在帶來生存獲益的同時也會伴有AE的發(fā)生，尤其是免疫相關性AE（immune‐related AEs, irAEs）[80,81]。一項針對不同腫瘤組織類型及采用不同ICIs治療后irAEs表現(xiàn)與發(fā)生率差異的系統(tǒng)評價顯示，最常見的irAEs多累及內分泌器官（如甲減、甲亢、垂體和腎上腺功能障礙）、胃腸道（如腹瀉、結腸炎、惡心）、肺臟（如肺炎）、皮膚（如皮疹、瘙癢、白癜風）和骨骼肌肉系統(tǒng)（如關節(jié)痛、肌痛）。對ICIs治療黑色素瘤與NSCLC irAEs的比較分析顯示，結腸炎、腹瀉、瘙癢、皮疹等胃腸道與皮膚irAEs的發(fā)生率在黑色素瘤中較高，而肺炎等肺部irAEs的發(fā)生率在NSCLC中較高，這可能與NSCLC患者合并慢性阻塞性氣道疾病或接受過肺部放療等既往治療有關[82]。雖然irAEs的總體發(fā)生率較低，但有些可致嚴重后果[83]，需高度重視和積極防治。

8.1 irAEs的發(fā)生機制 irAEs的發(fā)生可能與ICIs改變了機體的免疫狀態(tài)有關。CTLA‐4通路在T細胞反應的啟動階段起抑制作用，激活淋巴結內T細胞，同時影響Treg等細胞的功能，故CTLA‐4抗體引起的irAEs較廣泛、發(fā)生率較高，特異性較小，毒性較強。PD‐（L）1抑制劑在T細胞效應階段發(fā)揮作用，主要激活外周組織中的T細胞，因此引起的irAEs較CTLA‐4抑制劑發(fā)生率低，且特異性較強。腫瘤免疫治療可增強機體自身免疫系統(tǒng)的活性，所以ICIs除作用于腫瘤細胞之外，也會潛在地對健康組織產(chǎn)生毒性作用，從而引起其他系統(tǒng)的irAEs[84]。同時使用CTLA‐4和PD‐（L）1抑制劑，毒性會顯著增加。

8.2 irA Es的處理原則 2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）聯(lián)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）共同發(fā)布了《免疫治療相關不良反應管理指南》以指導臨床實踐[85]，2019年CSCO發(fā)布了《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》[86]，2021年NCCN再次更新了免疫相關毒性管理指南（2021. V1）[87]。NCCN和CSCO irAE毒性管理指南存在部分不一致，本共識主要參考CSCO毒性指南。

irAEs的基本處理原則包括：預防、檢查、評估、治療和監(jiān)測。

8.2.1 預防 在治療前、中及后對患者及其家屬做好治療相關AE的教育。臨床醫(yī)師必須熟悉irAEs的特點和危險因素，早期識別并及時處理以減少irAEs的持續(xù)時間和嚴重程度[88]。

8.2.2 檢查 在治療開始前進行基線檢查對判斷irAEs的發(fā)生尤為重要。當患者用藥后出現(xiàn)新的癥狀或原有癥狀加重，應完善體格檢查、實驗室檢查和影像學檢查等，必要時增加其他相關檢查。

8.2.3 評估 當患者用藥后出現(xiàn)新癥狀或原有癥狀加重，可能為疾病進展、偶然事件或出現(xiàn)irAEs。需留意患者在使用ICIs前合并的基礎疾病，關注患者已有癥狀，與基線值對比，判斷是否為irAEs并評估其嚴重程度。

8.2.4 治療 irAEs的總體處理原則和irAEs級別有關，1級‐4級irAE處理原則總體分為以下幾種情況：①1級irAE毒性反應：一般均可在密切監(jiān)測下繼續(xù)治療，但是神經(jīng)系統(tǒng)及一些血液系統(tǒng)的毒性反應除外；②2級irAE毒性反應：出現(xiàn)大部分2級毒性反應時，應當停止治療，直到癥狀和/或實驗室指標恢復到1級毒性反應或更低水平，可適當給予糖皮質激素（初始劑量為潑尼松0.5 mg/kg/d‐1 mg/kg/d或等劑量的其他激素）；③3級irAE毒性反應：應當停止治療，并且立即使用高劑量糖皮質激素（潑尼松1 mg/kg/d‐2 mg/kg/d，或甲基潑尼松龍1 mg/kg/d‐2 mg/kg/d），糖皮質激素減量應持續(xù)4周‐6周以上。對于某些毒性反應如果使用高劑量糖皮質激素48 h‐72 h后癥狀未改善，可選擇英夫利昔單抗或其他免疫抑制劑。當癥狀和/或實驗室指標恢復到一級毒性反應或更低水平，可以恢復治療，但應慎重，尤其是對于治療早期就出現(xiàn)不良事件的患者；④4級irAE毒性反應：一般意味著永久停止治療，已用激素替代療法控制的內分泌不良事件除外。

irAEs發(fā)生的時間和累及器官有關，一般在給藥后幾周至幾月內發(fā)生，但需注意的是irAE可發(fā)生于接受ICIs治療的任何時間，甚至是延遲到ICIs治療結束后。

8.2.5 監(jiān)測 推薦治療結束后，定期監(jiān)測，并與基線值進行對比，若懷疑發(fā)生irAEs，及時按處理原則進行處理。同時，注意激素相關AE的管理，如預防機會性感染、補鈣以及護胃等處理。

8.2.6 irAEs恢復后再次使用免疫治療的原則 影響患者再次使用ICIs的關鍵因素取決于末次irAEs的程度、患者一般狀況及是否存在其他治療模式。若二級irAEs的癥狀和/或實驗室指標降至一級或以下，可考慮再次使用ICIs，但需謹慎使用，特別對于出現(xiàn)早發(fā)irAEs的患者，不建議減少劑量。嚴重irAEs緩解后，患者再次接受ICIs治療，irAEs可能再次出現(xiàn)，此時，應永久停用此類ICIs。

8.3 irAEs 的分級和主要處理原則[86‐90]見表7 。

表7 irAEs的分級和主要處理原則Tab 7 irAEs classifications and main principles of management

表7 irAEs的分級和主要處理原則（續(xù)表）Tab 7 irAEs classifications and main principles of management (continued)

9 免疫治療在特殊人群中的應用

9.1 高齡和體弱患者 對高齡晚期NSCLC患者而言，ICIs治療的療效和總人群類似，且安全可耐受?！?0歲患者接受納武利尤單抗治療后，OS獲益與總人群無差異（mOS：10.4個月 vs 9.1個月；2年OS：25% vs 26%），3級‐5級嚴重AE（6% vs 6%）和治療相關AE（treatment‐related adverse event,TRAE）的發(fā)生率（38% vs 37%）與總人群無統(tǒng)計學差異[91]。另一項KEYNOTE‐010/024/042研究[92]的匯總分析結果顯示，帕博利珠單抗單藥相對于化療在PD‐L1表達陽性老年（≥75歲）患者中具有與總人群類似的臨床獲益，且TRAE較化療少（任何級別：68.5% vs 94.3%；3級及以上：24.2% vs 61.0%）。

對于不同體力活動狀態(tài)評分（performance status,PS）患者的治療，PS 0分‐1分的患者可以耐受放化療；2分可考慮接受靶向治療或者ICIs治療；3分‐4分則需要慎重

接受治療。盡管PS 2分患者較PS 0分‐1分患者生存預后更差[91,93]，但仍能從ICIs治療中獲益，且安全可耐受。一項多中心單臂II期PePS2研究[94]顯示，PS 2分的NSCLC患者接受一線帕博利珠單抗治療后持續(xù)臨床獲益率（durable clinical benefit, DCB）達38%，接受二線及以上帕博利珠單抗治療的DCB為36%。PD‐L1表達越高，臨床獲益越明顯，DCB在PD‐L1<1%、1‐49%和≥50%的患者中分別為22%、47%和53%，mPFS分別為3.7個月、8.3個月和12.6個月，mOS分別為8.1個月、12.6個月和14.6個月。安全性方面，28%的PS 2分患者治療后出現(xiàn)AE，18%出現(xiàn)延遲給藥，10%暫停治療，無5級TRAE，無超進展早期死亡病例。

綜上所述，單純高齡并不影響ICIs的療效和安全性，PS 2分也并不是ICIs治療的禁忌證。盡管PS 2分患者的總體生存仍不理想，但仍可從ICIs治療中獲益。

9.2 腦轉移和肝轉移患者 根據(jù)KEYNOTE‐001/010/024/042研究匯總分析顯示，對于PD‐L1 TPS ≥50%伴腦轉移的患者，帕博利珠單抗單藥較化療仍有OS獲益（mOS：19.7個月 vs 9.7個月，HR=0.78）[95]。根據(jù)KEYNOTE‐021/189/407研究中基線伴穩(wěn)定腦轉移的NSCLC患者結局的匯總分析顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療較單純化療OS獲益明顯（mOS：18.8個月 vs 7.6個月，HR=0.48）[96]。評估帕博利珠單抗一線治療伴腦轉移的黑色素瘤或NSCLC患者的II期研究的中期分析顯示，伴腦轉移的NSCLC患者緩解率33%，mOS達7.7個月[97,98]。

KEYNOTE‐189研究中對比了帕博利珠單抗聯(lián)合化療或化療對伴肝轉移的非鱗狀NSCLC的療效，結果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案治療后mPFS（6.1個月 vs 3.4個月，HR=0.52）和mOS均能獲益（12.6個月 vs 6.6個月，HR=0.62）。IMpower150研究中對肝轉移亞組的分析顯示，ABCP相較于BCP方案的mPFS（8.2個月 vs 5.4個月，HR=0.41）和mOS（13.3個月 vs 9.4個月，HR=0.52）有顯著改善[99]。

9.3 自身免疫性疾?。╝utoimmune disease, AID） 多數(shù)NSCLC合并AID的患者被排除在免疫治療的臨床研究以外，因此，ICIs治療這類患者的安全性尚未完全清楚。AID可根據(jù)疾病控制的情況分為三類：①目前處于活動期；②目前處于治療期且病情得到控制；③目前未治療但病情已得到控制。一項匯總了56例NSCLC合并AID的患者接受PD‐1抑制劑治療的研究[100]顯示，有近1/4的患者至少出現(xiàn)了一次AID的復發(fā)，但復發(fā)一般都是低級別的，且控制較好，不需要增加或升級免疫抑制藥物；ICIs應用于第一類患者AID發(fā)作的風險較高，雖然發(fā)作仍可控制，但對這類患者使用ICIs治療時應謹慎。在另一項回顧性研究[101]中，接受ICIs治療的112例NSCLC合并AID患者中71%出現(xiàn)AID的爆發(fā)和/或irAE，但多數(shù)病情可控，這部分患者的PFS較無AID爆發(fā)或發(fā)生irAEs的患者更短。一項系統(tǒng)性回顧研究顯示，75%接受ICIs治療的合并AID的NSCLC患者會發(fā)生AID加重和/或irAEs，但多數(shù)應用糖皮質激素后可控且無需中斷免疫治療[102]?？傊?，對于合并AID的NSCLC患者應用ICIs需要多學科討論、權衡利弊，如果病情已經(jīng)控制得當，接受ICIs的治療可能是安全的，但需密切監(jiān)測，對于病情尚未控制的人群，使用ICIs大概率會加重病情。

9.4 長期使用激素者 已有研究[103]表明基線使用大劑量皮質類固醇（≥10 mg潑尼松）與免疫治療的不良療效相關。有研究分析了640例接受單藥PD‐（L）1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中90例患者（14%）在接受PD‐（L）1治療前就已開始使用皮質類固醇（≥10 mg潑尼松），分析顯示這14%接受皮質類固醇（≥10 mg潑尼松）治療的患者的OS和PFS明顯變差。目前，尚不清楚這些患者療效變差是否與使用皮質類固醇的免疫抑制作用直接相關，但建議在開始免疫治療時謹慎使用皮質類固醇，除非需要進行激素治療（如腦轉移）。

9.5 肝炎病毒感染患者 合并肝炎病毒感染的肺癌患者接受ICIs治療的數(shù)據(jù)較少。一項回顧性研究[104]結果顯示，慢性乙肝（n=16）或慢性丙肝（n=5）的患者ICIs治療后整體ORR為35%，mPFS為4.5個月?；颊吒喂δ苤笜擞休p度升高，未見3級及以上肝臟irAEs，也無患者需終止免疫治療或應用糖皮質激素治療AE，病毒載量無明顯異常，也未見病毒再次激活。因此，慢性肝炎并非使用免疫治療的絕對禁忌證，但需前瞻性研究作進一步的探索。

9.6 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染患者 HIV病毒感染會嚴重損害機體免疫系統(tǒng)，因此各類腫瘤的發(fā)生率明顯提高。另一方面，PD‐（L）1抑制劑本身并不能直接殺死腫瘤細胞，而是通過激活人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，因此PD‐（L）1抑制劑需要一個基本完整的免疫系統(tǒng)，才能發(fā)揮抗腫瘤的作用。有研究[105]分析了30例合并HIV病毒感染的腫瘤患者接受PD‐（L）1抑制劑治療，結果顯示，在安全性方面，22例患者出現(xiàn)了1級‐2級較輕微AE，6例患者出現(xiàn)了3級AE，而AE的表現(xiàn)形式與普通人群基本相同，包括乏力、甲減、惡心、皮疹、肺炎等；在療效方面，1例肺癌患者腫瘤完全消失，2例淋巴瘤患者腫瘤明顯緩解，2例卡波西肉瘤患者疾病穩(wěn)定，總體的抗腫瘤療效和普通人群無明顯差異。治療期間HIV病毒數(shù)量未出現(xiàn)明顯的反彈，病情未處于活動，但CD4+T細胞數(shù)量也未出現(xiàn)明顯的恢復。另一項系統(tǒng)評價[106]納入了73例接受免疫治療的HIV感染患者，發(fā)現(xiàn)3級以上AE發(fā)生率為8.6%，NSCLC患者ORR達30%，93%的患者持續(xù)保持低HIV病毒載量，CD4+T細胞數(shù)量穩(wěn)定。ICIs治療HIV感染的晚期惡性腫瘤患者療效及安全性的II期DURVAST臨床研究中，所有患者入組時均接受抗逆轉錄病毒治療，結果表明，50%的患者出現(xiàn)藥物相關AE，但均為1級‐2級，ORR和DCR分別為25%和56%。CD4+和CD8+T細胞計數(shù)和血漿HIV病毒載量維持穩(wěn)定[107]。因此，對于病情基本控制的HIV感染患者來說，免疫治療仍然可能是有效的方案。

附錄：ICIs一線及二線治療晚期NSCLC III期臨床研究釋義

KEYNOTE‐021G研究在晚期非鱗狀NSCLC患者中評估了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比培美曲塞/卡鉑的療效[108]。結果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合組ORR和OS獲益顯著（ORR：58% vs 33%；mOS：34.5個月 vs 21.1個月，HR=0.71；3年生存率：50% vs 37%）。III期研究KEYNOTE‐189對比了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類較安慰劑聯(lián)合培美曲塞/鉑類治療在晚期EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC患者的療效和安全性。免疫聯(lián)合組展現(xiàn)出絕對的療效優(yōu)勢，mOS：22.0個月 vs 10.6個月（HR=0.60），3年OS率：31.3% vs 17.4%，mPFS：9.0個月 vs 4.9個月（HR=0.50）。兩種治療方案的AE相當，≥3級TRAE發(fā)生率分別為52.1% vs 42.1%，均可控。值得一提的是，不論PD‐L1表達狀態(tài)如何，免疫聯(lián)合組患者生存均明顯延長[19,20,109]。FDA及NMPA分別于2017年和2019年批準了帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥用于晚期無驅動基因突變的非鱗NSCLC患者的一線治療。IMpower130研究在晚期非鱗狀NSCLC患者中評估了阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑對比白蛋白紫杉醇/卡鉑的療效，結果顯示免疫聯(lián)合化療組顯著延長mPFS（7.0個月 vs 5.5個月，HR=0.64）和mOS（18.6個月 vs 13.9個月，HR=0.79）[21]。2019年FDA批準阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/卡鉑用于EGFR/ALK陰性轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。CameL研究評估了卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比單純化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC的療效和安全性，結果顯示聯(lián)合卡瑞利珠單抗顯著延長mPFS（11.3個月 vs 8.3個月，HR=0.60）[22,23]。2020年NMPA批準卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑用于EGFR/ALK陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。ORIENT‐11研究對比了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類對比單純化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期非鱗狀NSCLC的療效和安全性，結果顯示聯(lián)合信迪利單抗顯著延長mPFS（8.9個月 vs 5.0個月，HR=0.48）和mOS（未達 vs 未達，HR=0.61）[24]。2021年NMPA批準信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類一線治療非鱗狀NSCLC。RATIONALE 304研究結果顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類較單純化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC，顯著延長mPFS（9.7個月 vs 7.6個月，HR=0.645）[25]。GEMSTONE‐302研究結果顯示，舒格利單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比單純化療一線治療IV期非鱗狀NSCLC，顯著延長mPFS（8.57個月 vs 5.16個月，HR=0.66）[26]。

KEYNOTE‐407研究評估了帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑對比化療一線治療晚期鱗癌NSCLC患者的療效和安全性。與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善OS（mOS：17.1個月 vs 11.6個月，HR=0.71；2年生存率：37.5% vs 30.6%），在PD‐L1<1%、1%‐49%和≥50%的人群中，死亡風險分別降低21%、41%和21%，不同PD‐L1表達人群均有獲益[27‐29]。2018年美國FDA批準了帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑一線治療晚期鱗狀NSCLC。KEYNOTE‐407中國擴展研究同樣證實了帕博利珠單抗聯(lián)合化療相對于單純化療改善了mOS（17.3個月 vs 12.6個月，HR=0.44）和mPFS （8.3個月 vs 4.2個月，HR=0.32）[30]。NMPA已于2019年批準該方案一線治療轉移性鱗狀NSCLC。RATIONALE 307研究[31]顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑一線治療晚期鱗狀NSCLC較單純化療顯著改善mPFS（7.6/7.6 個月 vs 5.5個月），HR分別為0.52和0.48。2021年NMPA批準替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白紫杉醇/卡鉑一線治療晚期鱗狀NSCLC。ORIENT‐12研究[32]顯示，信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類較化療一線治療鱗狀NSCLC能顯著延長mPFS（5.5個月 vs 4.9個月，HR=0.54）。GEMSTONE‐302研究[26]顯示，舒格利單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑對比單純化療一線治療IV期鱗狀NSCLC，顯著延長mPFS（7.16個月 vs 4.70個月，HR=0.33）。

KEYNOTE‐024研究顯示帕博利珠單抗在PD‐L1≥50%的驅動基因陰性晚期NSCLC人群中，帕博利珠單抗治療較標準含鉑化療的PFS（HR=0.50）與OS（HR=0.62）都得到了顯著改善，帕博利珠單抗組5年生存率達31.9%，明顯高于化療組（16.3%），且任何級別的TRAE（76.6% vs 90.0%）和≥3級的TRAE發(fā)生率少于化療組（31.2% vs 53.3%）[33,34]。2016年FDA批準帕博利珠單抗用于PD‐L1≥50%的驅動基因陰性晚期NSCLC的一線治療。KEYNOTE‐042研究[67]進一步探索了帕博利珠單抗單藥一線治療PD‐L1≥1%的NSCLC患者的效果，結果顯示帕博利珠單抗組的mOS均優(yōu)于單獨化療組，其中PD‐L1≥50%的人群的療效最為顯著。隨訪數(shù)據(jù)[35]顯示，PD‐L1≥1%的患者經(jīng)帕博利珠單抗單藥一線治療的3年OS率可達25%。KEYNOTE‐042中國人群數(shù)據(jù)同樣證實了一線帕博利珠單抗單藥較化療在各PD‐L1表達（≥50%; ≥20%; ≥1%）人群中均有mOS獲益（≥50%：24.5個月 vs 13.8個月，HR=0.63；≥1%：20.2個月 vs 13.5個月，HR=0.67），反應持續(xù)時間（duration of response, DOR）超15個月，且安全性可控[36]。該研究將帕博利珠單抗治療的優(yōu)勢人群由PD‐L1≥50%擴展至PD‐L1≥1%的驅動基因陰性晚期NSCLC人群，2019年FDA和NMPA批準了帕博利珠單抗單藥一線治療適應證。IMpower110研究探索了阿替利珠單抗相比鉑類聯(lián)合培美曲塞或吉西他濱用于經(jīng)PD‐L1篩選的驅動基因陰性IV期NSCLC初治患者的療效和安全性，結果顯示阿替利珠單抗較化療顯著改善TC3/IC3患者的mOS（20.2個月 vs 14.7個月，HR=0.76）[37,38]。2020年FDA批準阿替利珠單抗用于一線治療NSCLC，限用于TC3/IC3人群。CheckMate 026研究探索了納武利尤單抗對比含鉑化療一線治療PD‐L1≥5%的晚期NSCLC，結果顯示納武利尤單抗相比標準化療未能延長PFS和OS[39]。并非所有的免疫單藥作為驅動基因陰性的NSCLC一線治療均能使患者獲益，臨床實踐中還需要根據(jù)臨床研究的數(shù)據(jù)及國內獲批適應證的情況進行合理選擇。

IMpower150研究是探索抗血管生成治療結合化療的基礎上聯(lián)合免疫治療的療效，對比阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP）與標準治療貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）用于未經(jīng)化療的轉移性非鱗狀NSCLC患者的療效及安全性。結果顯示，ABCP組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）對比BCP組（貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇）OS獲益明顯（19.5個月 vs 14.7個月，HR=0.80），而ACP方案（阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇）未顯著優(yōu)于BCP方案[40,41]。2018年FDA批準ABCP方案用于轉移性非鱗狀NSCLC的一線治療。ABCP方案同時也增加了3級‐4級AE發(fā)生率，臨床應用時需要充分評估獲益及潛在風險。

CheckMate 227研究Ia部分結果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的一線雙免治療較化療能顯著改善PD‐L1≥1%的晚期NSCLC患者OS（mOS：17.1個月 vs 14.9個月，HR=0.79），3年生存率達33%[42]。2020年FDA批準了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗的雙免疫組合方案治療驅動基因陰性的PD‐L1≥1%的晚期NSCLC。CheckMate 9LA研究[44]結果顯示，無論PD‐L1表達水平，納武利尤單抗和伊匹單抗的雙免疫聯(lián)合加含鉑化療對比化療一線治療晚期NSCLC能顯著延長OS（15.6個月 vs 10.9個月，HR=0.66）和PFS（6.7個月 vs 5.0個月，HR=0.68）。2020年FDA批準納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合2周期含鉑化療一線治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC?？紤]到KEYNOTE 598研究在PD‐L1 TPS≥50%人群中顯示帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹單抗未優(yōu)于帕博利珠單抗單藥治療，在該人群中選擇PD‐1（L1）聯(lián)合CTLA‐4的雙免疫方案需要慎重[43]。

KEYNOTE‐001研究探索帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的療效與安全性。數(shù)據(jù)顯示PD‐L1表達與帕博利珠單抗療效相關，帕博利珠單抗治療安全性可控[110]。在此研究基礎上，KEYNOTE‐010研究納入PD‐L1≥1%且既往接受過至少一種化療方案的局部晚期或轉移性NSCLC患者，對比帕博利珠單抗與多西他賽的療效。結果顯示，無論是帕博利珠單抗標準劑量2 mg/kg組還是高劑量10 mg/kg組的OS，均明顯優(yōu)于多西他賽組（10.4個月 vs 12.7個月 vs 8.5個月）。隨訪結果顯示，PD‐L1≥50%的患者接受帕博利珠單抗治療較化療 OS明顯延長（mOS：16.9個月 vs 8.2個月，HR=0.55；5年OS率：25.0% vs 8.2%）。PD‐L1≥1%的患者中，同樣也觀察到了帕博利珠單抗治療的OS獲益，5年OS率可達15.6%[45,46]?；谏鲜鲅芯浚現(xiàn)DA批準了帕博利珠單抗二線治療既往接受過至少一種化療的PD‐L1≥1%的局部晚期或轉移性NSCLC患者。KEYNOTE‐033研究評估了帕博利珠單抗對比多西他賽二線治療中國晚期NSCLC患者的療效，在PD‐L1≥50%的人群中，OS未達統(tǒng)計學顯著性，在PD‐L1≥1%的人群中，帕博利珠單抗依然顯示了OS的獲益趨勢[111]。CheckMate 017、CheckMate 057和CheckMate 078三項III期研究顯示了納武利尤單抗單藥用于二線治療接受過含鉑化療方案的驅動基因陰性的NSCLC患者的療效。在晚期鱗癌中，納武利尤單抗單藥較多西他賽顯著改善mOS（9.2個月 vs 6.0個月，HR=0.62）[51,52]。在晚期非鱗癌中，納武利尤單抗單藥較多西他賽也能改善mOS（12.2個月 vs 9.5個月，HR=0.70）[52,53]。在中國晚期鱗癌與非鱗癌患者中，納武利尤單抗仍然優(yōu)于多西他賽（mOS：11.9個月 vs 9.5個月，HR=0.75）[49,50]，且三項研究中≥3級的AE的發(fā)生率納武利尤單抗明顯低于化療組[49,112]。FDA及NMPA分別于2015和2018年批準納武利尤單抗用于治療驅動基因陰性的晚期NSCLC的二線治療。POPLAR研究（II期）[113]和OAK研究（III期）[47,48]分別評估了PD‐L1抗體阿替利珠單抗二線治療復發(fā)性局部晚期或轉移性NSCLC的患者的療效和安全性。研究顯示，與多西他賽治療組相比，阿替利珠單抗可顯著提高患者的mOS（POPLAR：12.6個月 vs 9.7個月，HR=0.76；OAK：13.3個月 vs 9.8個月，HR=0.78）[48]。2016年，F(xiàn)DA批準阿替利珠單抗單藥二線治療晚期NSCLC，無論PD‐L1的表達水平。JAVELIN Lung 200研究中單藥Avelumab作為二線療法治療晚期PD‐L1陽性NSCLC較多西他賽并未獲得改善OS的陽性結果[114]。