基于微觀分子中介機制芻議體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病關(guān)系

劉德果，陳其華，趙姣

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410008；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410000)

前列腺癌發(fā)病率高居男性惡性腫瘤的第二位，病死率位居第三位，而多數(shù)患者發(fā)病年齡在55～80周歲之間[1]。本病早期發(fā)病隱匿，并無明顯的臨床癥狀，待其發(fā)生臨床癥狀時多以處于中晚期或已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[2]。中醫(yī)古籍中并無本病的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及病機可歸于“癥瘕”“癃閉”“血尿”等范疇[3]。諸多醫(yī)家從中醫(yī)體質(zhì)角度探索體質(zhì)與前列腺癌的發(fā)病及防治，認為體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病密切相關(guān)，但對體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病間的具體作用機制仍未明確。筆者通過中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說與前列腺癌的相關(guān)文獻及現(xiàn)有研究，嘗試從微觀分子中介機制角度闡析兩者間的具體作用機制，以期為前列腺癌的發(fā)病機制及防治提供新的思路與方法。

1 前列腺癌發(fā)病的體質(zhì)相關(guān)性

體質(zhì)是個體在先天稟賦與后天因素綜合作用下所形成的在身體結(jié)構(gòu)、生理機能以及心理狀態(tài)等方面綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)[4]。體質(zhì)決定了對某種疾病的易感性以及患病后其預(yù)后發(fā)展的潛在趨勢[5]。故在中醫(yī)學(xué)觀點中，防治疾病除辨病辨證外，還需進行辨體，疾病的發(fā)病與體質(zhì)密切相關(guān)。先天稟賦與后天因素綜合作用決定了體質(zhì)類型，而體質(zhì)類型決定了惡性腫瘤發(fā)病的易感性[6]。在王琦教授提出的“體病相關(guān)”理論基礎(chǔ)上，發(fā)生體質(zhì)偏頗的個體，可能并未發(fā)生較明顯的疾病，但其內(nèi)環(huán)境卻表現(xiàn)出臟腑、氣血、陰陽等方面相對異常的亞健康狀態(tài)[7]。

前列腺癌發(fā)病是在多種病理因素作用下的結(jié)果，其病機復(fù)雜繁多，但均不離男子以“精”為主的體質(zhì)特點[8]。《靈樞·壽夭剛?cè)崞氛撌瞿信w質(zhì)的差異性：“人之生也，有剛有柔，有弱有強，有短有長，有陰有陽?！闭J為男子體質(zhì)主要稟受父母陽氣，以剛強剽悍為主。萬全在其著述《壽世保元》有言：“男子以精為本?！笨梢姟熬笔怯绊懩凶芋w質(zhì)類型的最主要因素。精可分為廣義之精、腎精以及生殖之精，廣義之精涵蓋了精、血、津、液等物質(zhì)，腎精即腎之精氣[9]。男性的生理特點決定了其易出現(xiàn)精虧、精少,此外男性在社會分工上壓力較大,亦易于消耗過量的腎精，因此產(chǎn)生了男性精氣易虧的體質(zhì)特點，由此延伸男子較易發(fā)生的體質(zhì)類型有陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)等，氣血瘀滯、氣機不暢，往往易于發(fā)生前列腺癌[10]。

在實際臨床中通過體質(zhì)辨證發(fā)現(xiàn)，人群中極少存在單一的體質(zhì)類型，以多種體質(zhì)兼夾多見，這就使得體質(zhì)與發(fā)病之間的聯(lián)系更為錯綜復(fù)雜，對兩者間關(guān)系的研究變得更加困難。男子屬陽，陽氣無形而主“動”，陽動而散，故可化氣，產(chǎn)生防御、溫煦、推動等生理作用維持正常的生命活動。男性精氣易虧的體質(zhì)特點決定了其陽氣易虛[11]，“陽虛”氣化不及導(dǎo)致脾腎二臟代謝氣血津液異常，加之工作、生活壓力導(dǎo)致情志不遂、肝郁脾虛，日久則水濕痰濁叢生，阻滯氣機，氣滯血瘀，結(jié)于下焦精竅終致癌瘤發(fā)生。正如《靈樞·百病始生》所云：“積之始生，得寒乃生”“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也，血氣虛弱，風(fēng)邪搏于腑臟，寒多則氣澀，氣澀則生積聚也” 。

綜上，下焦精室積聚之形成，或因陽虛而伏寒于內(nèi)，或因氣虛而氣化失司，或因氣郁而氣機不利，或因血瘀而瘀滯下焦。但上述病機并不是單獨為病，而是相互作用、相互影響、錯綜復(fù)雜?，F(xiàn)階段，盡管多數(shù)研究者采用統(tǒng)計分析的研究方法嘗試闡釋體質(zhì)與發(fā)病之間的關(guān)系，雖然能夠大概管窺某種體質(zhì)偏頗與前列腺癌發(fā)病之間的關(guān)系，但因為人體體質(zhì)兼夾復(fù)雜的特性，就使得目前的體質(zhì)發(fā)病相關(guān)研究并不能較好地揭示其實際作用機制，這也降低了把“體質(zhì)可調(diào)論”應(yīng)用于前列腺癌防治的信效度及臨床價值。

2 前列腺癌的微觀分子病因假說

通過查閱現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對前列腺癌發(fā)病機制相關(guān)文獻及研究成果發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對前列腺癌發(fā)病的假說及理論眾多，現(xiàn)總結(jié)如下：1)自噬與氧化應(yīng)激機制理論[12]認為，隨著男性年齡增加，睪丸及前列腺微環(huán)境中發(fā)生自噬及氧化應(yīng)激水平漸長，對前列腺上皮細胞產(chǎn)生過量刺激并造成損傷，最終導(dǎo)致男性DNA損傷或變異。2)免疫相關(guān)學(xué)說[13]認為，免疫相關(guān)因素在前列腺癌發(fā)生發(fā)展的過程中起著關(guān)鍵作用，諸多免疫因素導(dǎo)致的免疫功能失調(diào)均可誘導(dǎo)前列腺癌發(fā)生及進展。3)調(diào)節(jié)T細胞遷移學(xué)說[14]認為，調(diào)節(jié)T細胞在前列腺癌腫瘤微環(huán)境中的遷徙與前列腺癌的免疫耐受密切相關(guān)，其能夠下調(diào)樹突狀細胞(Dendritic cells,DC)細胞表面分子CD80/CD86表達，直接或間接抑制CD8+T細胞及自然殺傷細胞，影響CD4+T亞群極化，抑制免疫應(yīng)答作用和誘導(dǎo)免疫耐受，從而促使前列腺癌細胞的轉(zhuǎn)移及浸潤。4)基因突變及抑癌基因?qū)W說[15]認為，前列腺癌發(fā)病是基因突變與抑癌基因復(fù)雜的相互作用的結(jié)果，基因突變惡化傾向與抑癌基因病變是前列腺癌發(fā)病得重要因素之一。除以上假說及理論外，還有血管生成擬態(tài)理論[16]、mi-RNA作用機制[17]、循環(huán)腫瘤細胞理論[18]、雄激素/雌激素失調(diào)學(xué)說[19]等。

從中能夠看出，上述理論或?qū)W說更多的是建立在諸多“微觀分子”的基礎(chǔ)上，如基因突變、分子機制、細胞遷移、激素水平改變等。在微觀層面去探索前列腺癌的發(fā)病機制，使對前列腺癌的認識更上一個臺階。但就現(xiàn)階段來說，手術(shù)治療、化療、局部放療及免疫治療等仍為前列腺癌的主要治療手段。在前列腺癌發(fā)病初期，進行手術(shù)治療多預(yù)后較佳，但本病早期癥狀較為隱匿，及至中晚期多已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，化療、內(nèi)分泌治療日久產(chǎn)生耐藥而往往預(yù)后較差。Sharmin等[20]最近在微觀分子層面對前列腺癌進行分子靶向治療(如酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療方案),盡管在治療初期效果顯著，但較易誘發(fā)眩暈、血栓、消化道反應(yīng)及胃腸穿孔等毒副作用，因此探索前列腺癌具體發(fā)病機制、從根源上進行阻斷治療意義重大。

雖然在微觀分子層面對前列腺癌發(fā)病進行研究可對其具體作用機制進行深入的探討與解釋，但目前其治療方法卻仍無較有效的進展，諸如化療、內(nèi)分泌治療等的不良反應(yīng)亦較顯著。究其深層次原因，應(yīng)為前列腺癌的發(fā)病機理仍太過復(fù)雜，若單單針對一類或幾類微觀分子進行研究，便難以避免地存在其固有局限性。而對中醫(yī)學(xué)中的體質(zhì)來說，體質(zhì)是個體的綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)，如果能對體質(zhì)學(xué)說和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在微觀分子層面上的研究成果及理論進行深層次整合，也許是突破現(xiàn)階段前列腺癌防治局限性的有效途徑。

3 基于微觀分子中介機制構(gòu)建體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病的研究模型

目前，越來越多的研究者通過代謝組學(xué)及基因組學(xué)等研究手段去探索中醫(yī)學(xué)體質(zhì)學(xué)說的微觀基礎(chǔ)。如有學(xué)者[21]研究表明陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)等體質(zhì)具有獨特的人類基因表達譜，且與平和質(zhì)存在顯著區(qū)別；陳小野等[22]借助生物學(xué)功能分析，探索了陽虛質(zhì)及痰濕質(zhì)患者的新陳代謝紊亂的具體作用機制。上述研究均為研究者基于微觀分子層面去研究體質(zhì)學(xué)說的生物學(xué)內(nèi)涵，并初步揭示了體質(zhì)的微觀遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)和分子特征。

換句話說，中醫(yī)體質(zhì)雖然是宏觀意義層面的人體特質(zhì)，但其仍然是以基因、通路、細胞等微觀分子為生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。因此體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病的關(guān)系實質(zhì)是：如一類或幾類體質(zhì)類型較易發(fā)生前列腺癌，是因為該類體質(zhì)的生物學(xué)基礎(chǔ)即其“微觀分子集合”較易導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)病。根據(jù)“體質(zhì)可調(diào)論”可進一步推導(dǎo)，我們對針對某類偏頗體質(zhì)進行干預(yù)使其往好的方向轉(zhuǎn)變，或者是對該類偏頗體質(zhì)引起的前列腺癌進行治療，其實質(zhì)為干預(yù)產(chǎn)生該類偏頗體質(zhì)的“微觀分子集合”，使其在微觀層面諸如基因、細胞、通路等方面進行調(diào)整，最終實現(xiàn)干預(yù)的目的。研究顯示[6-7]，前列腺癌發(fā)病對陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)等體質(zhì)類型患者存在明顯的易感性，這也從側(cè)面揭示了體質(zhì)和前列腺癌發(fā)病都是以微觀層面的“微觀分子集合”作為生物學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。綜上所述，把某類偏頗體質(zhì)和前列腺癌發(fā)病進行關(guān)聯(lián)的正是介于此二者間的“微觀分子集合”，因此，筆者認為，“微觀分子集合”在某類偏頗體質(zhì)和前列腺癌發(fā)病之間扮演了中介橋梁的角色。

基于現(xiàn)階段的數(shù)學(xué)邏輯，當(dāng)某一變量可以闡析自變量與因變量間的具體聯(lián)系時，那么該變量便能夠被認為在自變量與因變量間具有了中介的功能。換言之，若A能夠作用于B，同時A是借助某個中間變量C對B產(chǎn)生作用，那么中間變量C便是A與B的中介變量。根據(jù)這個原理，將前列腺癌視為PCa(prostatic cXncer)，將偏頗體質(zhì)視為Mn(n=1，2，3，…)，將其間的生物學(xué)基礎(chǔ)“微觀分子集合”視為Gm(m=1，2，3，…)，便能夠構(gòu)建偏頗體質(zhì)Mn通過“微觀分子集合”Gm作用于前列腺癌PCa的中介機制模型，見圖1。

圖1 基于微觀分子中介機制的體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病模型

其中：(1)Mn提示該男性存在n類體質(zhì)類型，故Mn為體質(zhì)類型集合，具有兼夾體質(zhì)的所有特征。

(2)Gn提示人體內(nèi)環(huán)境存在n類微觀分子，同理，Gn為微觀分子集合，在復(fù)雜的兼夾體質(zhì)中存在著諸多微觀分子及其相互作用。

(3)Xa(a=1，2，3，…)為體質(zhì)集合Mn與微觀分子集合Gn相互作用的方式集合，Yb(b=1，2，3，…)為微觀分子集合Gn作用于前列腺癌PCa的具體方式集合。見圖1，這樣Xa和Yb便構(gòu)建了體質(zhì)類型作用于前列腺癌的“路徑集合”。

(4)Xa和Yb均為筆者通過相關(guān)文獻及現(xiàn)有研究通過合理推導(dǎo)得到的起中介作用的路徑集合。另外存在一類情況是體質(zhì)類型集合Mn可能存在其他途徑甚至是直接作用于前列腺癌PCa。見圖1，如果是這種情況便產(chǎn)生了其他類型的相互作用路徑集合Zc(c=1，2，3，…)。

(5)若Xa和Yb乘積為0，即提示Xa或Yb之中至少存在1個數(shù)值為0，表明Gn并無中介作用；若Xa和Yb乘積不為0，那么可以認為Gn為Mn與前列腺癌PCa的中介變量。

(6)當(dāng)Xa和Yb乘積不為0，若出現(xiàn)Zc為0，那么提示微觀分子集合Gn具有全部的中介作用；若出現(xiàn)Zc不為0，那么提示微觀分子集合Gn僅具有部分的中介作用，此外仍存在其他類型的相互作用路徑。

本文對體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病得中介作用機制進行研究是建立在充分的文獻及現(xiàn)有成果上的，其目的為從中西醫(yī)結(jié)合的角度探討體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病的本質(zhì)，探尋兩者間的可能作用路徑。通過構(gòu)建上述路徑，就能夠?qū)⑼|(zhì)化的事物和現(xiàn)象進行關(guān)聯(lián)，所謂“同氣相求”，最終將現(xiàn)有的相關(guān)理論更加系統(tǒng)化、完善化。此外，可以將事物或現(xiàn)象之間相互作用的關(guān)系視為因果關(guān)系，形成一個閉環(huán)，如此去研究和探索中介變量便能夠使自變量與因變量之間的因果關(guān)系更加的明晰與完善，亦能夠?qū)ψ宰兞颗c因變量之間的作用機制進行深入闡釋。

4 小結(jié)與展望

本研究構(gòu)建的體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病中介機制模型，將體質(zhì)學(xué)說、前列腺癌發(fā)病、微觀分子等的因果關(guān)系進行整合，形成一個整體閉環(huán)。該模型的優(yōu)勢在于其不僅可以指導(dǎo)和闡釋中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說與男性前列腺癌因果關(guān)系的作用機制研究，同時脫離了既往單純統(tǒng)計分析研究的局限性；此外該模型能夠幫助研究者從更多元、更綜合的視角去以中西醫(yī)結(jié)合的理論與手段去探究前列腺癌的發(fā)病機制、發(fā)展過程及防治方法，使其更有可能去突破僅對一種或少數(shù)幾種微觀分子進行治療和研究的局限性。

從本文所構(gòu)建的體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病中介機制模型我們可以看出，在對該模型中相關(guān)變量及其相互作用因果關(guān)系的解釋與研究過程，其實質(zhì)上是對中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說與前列腺癌發(fā)病之間因果關(guān)系認識持續(xù)深化的過程。本文是基于中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說與前列腺癌的相關(guān)文獻及現(xiàn)有研究所提出的初步中介機制模型及研究設(shè)想，在接下來準備結(jié)合臨床研究，動物、細胞實驗以及相關(guān)大數(shù)據(jù)研究等手段，對其進行更進一步的探索與驗證。