喉小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁波，王薈，張治軍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院耳鼻咽喉科1、病理科2，上海 201203

喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種惡性程度很高的腫瘤，僅占所有喉部腫瘤的0.5%～1%，喉小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌作為其中一種亞型，臨床上極為罕見，易發(fā)生全身轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[1]。本文報道1 例喉小細(xì)胞內(nèi)分泌癌病例，并對其臨床及病理學(xué)特點、診治經(jīng)過等進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床醫(yī)師提供參考，加強(qiáng)對本病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患者，男性，51 歲。因“聲音嘶啞2 年，加重20 d”于2016 年6 月7 日收治入院?，F(xiàn)病史：患者自訴2 年前無明顯誘因下出現(xiàn)聲音嘶啞，于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院進(jìn)行治療后可好轉(zhuǎn)，時有反復(fù)，一直未予重視。20 d前再次出現(xiàn)聲音嘶啞，呈進(jìn)行性加重，繼而出現(xiàn)喉痛、痰中帶血，偶有進(jìn)食不暢，呼吸稍有困難，病程中無發(fā)熱、咳嗽、張口受限。外院治療后未見明顯好轉(zhuǎn)，纖維電子喉鏡提示：喉部新生物(具體報告未見)。入院后再次行喉鏡檢查提示(圖1)：喉鏡下見右側(cè)喉室新生物，色暗紅，聲帶、室?guī)г錾屎?。喉部MRI提示(圖2)：兩側(cè)聲帶增厚，伴頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮喉癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大。為明確診斷，于2016 年6 月8 日全麻下行支撐喉鏡下喉腫瘤活檢術(shù)，術(shù)中見：雙側(cè)聲帶、室?guī)г錾屎瘢砻骛つぴ錾?，色暗紅，質(zhì)脆，易出血，附有黑褐色壞死組織，右側(cè)喉室膨隆。

圖1 術(shù)前喉鏡：右側(cè)喉室新生物，色暗紅，聲帶、室?guī)г錾屎?/p>

圖2 術(shù)前MRI：兩側(cè)聲帶增厚，伴頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)

病理診斷為喉小圓細(xì)胞惡性腫瘤，待免疫組化證實?；颊哂刑悄虿∈?0 年，未規(guī)律服藥，入院時血糖稍高；有吸煙史30年。術(shù)前控制血糖、排除手術(shù)禁忌，于2016年6月21日在全麻下行氣管切開術(shù)+環(huán)狀軟骨上喉切除+環(huán)舌骨固定術(shù)+頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(擇區(qū)性)。術(shù)中對喉部右側(cè)區(qū)域性頸清掃，切除Ⅱ～Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)及其周圍結(jié)締組織、脂肪組織，沿頸白線自上而下切開筋膜，直達(dá)甲狀軟骨及環(huán)狀軟骨，沿甲狀軟骨板切斷并分離舌骨下帶狀肌、咽縮肌，顯露右甲狀軟骨側(cè)緣及其上下角、環(huán)甲膜，剪斷甲狀軟骨上下角，環(huán)甲動脈、喉上動脈超聲刀止血；橫行切開環(huán)甲膜，上提甲狀軟骨暴露腫瘤，沿甲狀軟骨后緣分離暴露梨狀窩內(nèi)壁黏膜，清楚顯露腫瘤范圍，距腫瘤邊緣0.5 cm 以上切除瘤體(包括雙側(cè)聲帶、室?guī)?、喉室、會厭根部、右?cè)勺狀軟骨，保留左側(cè)披裂)。術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果提示(圖3、圖4)：眼觀可見部分喉切除標(biāo)本一個，大小5 cm×3 cm×1.5cm，距上切緣0.5 cm、下切緣0.7 cm處可見一隆起，大小1.3 cm×1.2 cm×1 cm；另送喉前淋巴結(jié)樣組織一枚，直徑1 cm；頸部2B區(qū)淋巴結(jié)2枚，直徑分別為0.9 cm 和1.2 cm；頸部3 區(qū)淋巴結(jié)7 枚，直徑0.3～3 cm；鏡檢下見腫瘤組織特征性的“壓碎的”人工改變，細(xì)胞小，胞漿少，細(xì)胞核呈圓形、卵圓形或梭形；染色質(zhì)致密，無核仁，淋巴結(jié)中見腫瘤細(xì)胞浸潤；(免疫表型)腫瘤細(xì)胞CD56、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)均(+)，角蛋白(Cytokeratin，CK)、角蛋白5/6(cytokeratin 5/6，CK5/6)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、淋巴細(xì)胞共同抗原(lymphocyte common antigen，LCA)、CD20、CD30、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1 (thyroid transcription factor-1，TTF-1)、B 淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)均-，細(xì)胞增殖核抗原 Ki-67 (nuclear proliferation associated-antigen Ki-67，Ki-67)增殖指數(shù)90%(+)；最后病理診斷為喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細(xì)胞型)。

圖3 術(shù)后病理檢查

圖4 術(shù)后免疫組化染色

患者術(shù)后傷口愈合好，呼吸困難及吞咽不暢癥狀消失。該患者拒絕放化療，僅中藥口服維持治療。隨訪9個月后，本例患者因腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、能合成和分泌胺及多肽激素的異質(zhì)性惡性腫瘤。該病可發(fā)生于全身多個器官和組織，最常見于肺部、胃腸道和胰腺、支氣管，喉神經(jīng)內(nèi)分泌癌少見發(fā)生[2]。2017 年世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的指南中，將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類為3 種亞型：分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌)、中分化型(非典型類癌)、高分化型(典型類癌)[3]。其中小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常發(fā)生于肺部，肺外小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞分化差，惡性程度高，發(fā)生率低，僅占約其中的3.5%[4]，而首發(fā)于喉部的更是極其罕見，雖然如此，頸項部小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)生率有逐年升高的趨勢[5]，應(yīng)引起臨床醫(yī)生足夠重視。

該病男女發(fā)病比例為3：1，多見于50 歲以上的老年男性[6]。本病的發(fā)生原因尚未完全明確，與飲酒、吸煙、輻射、病毒感染、慢性炎癥等多種因素有關(guān)。吸煙無疑是其中相關(guān)性最高的因素，有研究者統(tǒng)計，約95%喉癌患者均有10 年以上吸煙史，其可能的機(jī)理與長期吸煙導(dǎo)致的p53 抑癌基因突變過度表達(dá)有關(guān)[7]，本例患者為老年男性，且存在長期吸煙史，與之相符。

喉小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌幾乎可以發(fā)生于喉部的任何部位，最為常見的發(fā)病部位是富含神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的聲門上區(qū)[8]。該病臨床特征與腫瘤的生長部位、體積密切相關(guān)，多以聲音嘶啞、頸部包塊為首發(fā)癥狀，可伴隨喉痛、呼吸及吞咽困難，甚至肉眼可見腫物表面粗糙伴潰瘍壞死，由于本病惡性程度極高、發(fā)展迅速，早期即可侵犯周圍組織或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有報道顯示，約50%的患者在發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為頸部淋巴結(jié)、骨髓、肝、肺[9]，故對本病的早期診治顯得至關(guān)重要。

本病臨床診斷主要依賴于對病史的詳細(xì)詢問及相關(guān)的體格檢查，應(yīng)與喉部鱗癌、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、骨外尤文肉瘤、轉(zhuǎn)移癌等相鑒別[10]；實驗室檢查需完善喉鏡、喉部CT、組織活檢，如懷疑遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有條件的情況下建議行全身PET-CT 檢查，其中組織病理檢查及免疫組織化學(xué)檢查為本病確診的兩個重要手段。本病主要病理特征為：腫瘤細(xì)胞小，類圓形或圓形，呈彌漫排列，染色質(zhì)為細(xì)顆粒狀，核仁不明顯，常見核分裂相，胞漿稀少。免疫組織化學(xué)方面，目前還未找到該病獨有的標(biāo)志物來進(jìn)行判斷，需選擇一組標(biāo)志物共同分析以明確診斷，常見的標(biāo)志物有角蛋白(CK)、CD56、Ki67、嗜鉻素A(CGA)、突觸素(SYN)可呈陽性，近年來，胰島素瘤相關(guān)蛋白作為一種新的對神經(jīng)內(nèi)分泌分化腫瘤特異性及敏感性俱佳的轉(zhuǎn)錄因子逐漸受到人們的關(guān)注，其在約95.8%高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達(dá)呈陽性[11]，另一種轉(zhuǎn)錄因子ASH1 作為分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌的標(biāo)志物開始被更多人應(yīng)用于對該病的確診中[12]。除此之外，電鏡也可作為對該病的重要輔助檢查手段，電鏡下可見神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，直徑為50～200 nm，多位于外周細(xì)胞質(zhì)[13]。

小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌至今尚無明確的治療方案，建議根據(jù)臨床分期、是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況進(jìn)行綜合評估后給予治療。目前最被臨床醫(yī)生推崇的是手術(shù)切除聯(lián)合放化療的方案，力求在清除病灶的情況下，利用放化療控制后期病情發(fā)展，特別是化療，因該病早期就容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有研究者提出在確診后應(yīng)積極采用化療手段控制疾病發(fā)展[14]。本病惡性程度極高，生存率差，平均生存率僅為5%，美國癌癥協(xié)會的一項大數(shù)據(jù)研究顯示，中位生存期僅為17個月，2年生存率僅有40.9%[15]，更有報道指出，將近73%的患者死于腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]。本例患者因術(shù)后未行放化療，在隨訪9個月后即因腫瘤轉(zhuǎn)移死亡。

綜上所述，喉小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床罕見、惡性程度極高、預(yù)后差、易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，應(yīng)早診斷、早治療，從而提高患者生存時間。