兒童慢性粒細(xì)胞白血病伴骨髓纖維化一例

張艷芝，秦玲

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院景華院區(qū)血液科，河南 洛陽 471003

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種慢性克隆性骨髓增生性疾病[1]。發(fā)病率為1～2/10 萬，常見于老年人[2]，兒童的發(fā)病率低，且合并骨髓纖維化(marrow fibrosis，MF)的報道極少。目前尚無針對兒童患者診治的指南或?qū)＜夜沧R。本例為國內(nèi)首次報道，且應(yīng)用伊馬替尼治療3 個月后迅速達(dá)到血液學(xué)緩解，肝臟、脾臟大小較治療前明顯縮小，并有效減輕骨髓纖維化，治療過程中患者無明顯不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下：

1 病例簡介

1.1 一般資料 患者，女，14 歲，因“發(fā)現(xiàn)腹部包塊1個月余，發(fā)現(xiàn)血象異常1 d”入院。入院前1個月，患者偶然發(fā)現(xiàn)左上腹包塊，未在意。后因包塊持續(xù)存在，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化驗血常規(guī)提示白細(xì)胞360×109/L，中性粒細(xì)胞270×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板245×109/L。腹部彩超提示肝脾腫大。為進一步診治轉(zhuǎn)入我科。體質(zhì)量半年內(nèi)下降5 kg，余一般情況正常。

1.2 體格檢查 體溫36.5℃，脈搏103次/min，呼吸20次/min，血壓117/69 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。面色蒼白，口唇蒼白。淺表淋巴結(jié)未及腫大,胸骨無壓痛。心肺查體未見異常。腹部平坦，彌漫質(zhì)韌，伴壓痛，無反跳痛。肝右鎖骨中線上肋緣下5.2 cm 可觸及，質(zhì)韌，壓痛(+)。Ⅲ度脾大：甲乙線22.4 cm；甲丙線23.5 cm，丁戊線7.3 cm，質(zhì)硬。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)示：白細(xì)胞433.82×109/L、中性粒細(xì)胞332.30×109/L、淋巴細(xì)胞35.82×109/L、單核細(xì)胞19.17×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞28.07×109/L、嗜堿性粒細(xì)胞18.40×109/L、血紅蛋白66.00 g/L、血小板266.00×109/L。外周血細(xì)胞學(xué)形態(tài)分析：原粒細(xì)胞4%、早幼粒細(xì)胞1%、中性中幼粒細(xì)胞33%、中性晚幼粒細(xì)胞16%、中性桿狀核粒細(xì)胞19%、中性分葉核粒細(xì)胞17%、嗜酸性中幼粒細(xì)胞2%、嗜酸性晚幼粒細(xì)胞1%、嗜酸性桿狀核粒細(xì)胞1%、嗜酸性分葉核粒細(xì)胞2%，嗜堿性分葉核粒細(xì)胞2%、淋巴細(xì)胞2%。骨髓干抽，無骨髓象。骨髓活檢：HE 及PSA 染色示骨髓增生極度活躍(90%)，粒紅比例明顯增大，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主，紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞增多，部分為胞體小、分葉少的巨核細(xì)胞，纖維組織增生。網(wǎng)狀纖維染色(MF-2 級)，見圖1。外周血染色體核型46，XX，t(9；22)(q34；q11.2)，熒光原位雜交(FISH)檢查示：BCL-ABL 陽性(80%)。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢查示：BCL-ABLp210陽性(98.431 4%)，BCR-ABLp190、BCR-ABLp230陰性。腹部彩超示：脾下界至恥骨聯(lián)合上方。

1.4 診斷 慢性粒細(xì)胞白血病伴骨髓纖維化。

1.5 治療及預(yù)后 入院后予以羥基脲降低白細(xì)胞、別嘌醇預(yù)防高尿酸血癥。檢測融合基因BCL-ABL陽性后開始口服國產(chǎn)伊馬替尼(商品名：昕維)每天400 mg。服藥3 個月后患者癥狀明顯緩解，各項指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞4.85×109/L、中性粒細(xì)胞2.32×109/L、淋巴細(xì)胞2.25×109/L、單核細(xì)胞0.23×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞0.04×109/L、嗜 堿 性 粒 細(xì)胞0.01×109/L、血 紅 蛋 白115.00 g/L、血小板149.00×109/L。復(fù)查彩超：脾大，肋下5.3 cm。骨髓活檢示：骨髓增生大致正常(80%)，粒紅比例明顯減小，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主，紅系各階段可見，以中晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞較易見，分葉核為主，可見胞體大的巨核細(xì)胞，灶性纖維組織增生。網(wǎng)狀纖維染色：MF-2 級，灶性，約30%(圖2)。骨髓像：骨髓增生輕度活躍，粒系27%，紅系14.5%。粒：紅=1.86。粒系比例降低，分葉核比例正常，其余各階段比例降低。形態(tài)大致正常。紅系比例正常，以中晚幼紅細(xì)胞增生為主，形態(tài)未見明顯異常。成熟紅細(xì)胞形態(tài)大小不一，可見少量淚滴狀紅細(xì)胞、盔形紅細(xì)胞及紅細(xì)胞碎片。淋巴細(xì)胞54%，形態(tài)大致正常。片上易見破骨細(xì)胞，全片見巨核細(xì)胞22 個，血小板散在或小堆可見。復(fù)查骨髓染色體核型示：46,XX，t(9；22)(q34；q11.2)。FISH 檢查示：BCL-ABL陽性(28%)。PCR 檢查示：BCL-ABL p210 33.2279%，并檢查JAK-2V617F 陰性、CALR-EXON9 陰性，MPL-EXON10 陰性?；颊咧委?個月時，復(fù)查彩超提示肝脾大小正常。骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色：MF-1級，90%；MF-2級，10%。染色體核型示：46,XX，PCR檢查示：BCL-ABL p210 0.2245%，達(dá)到完全遺傳學(xué)緩解。

圖1 治療前骨髓活檢網(wǎng)銀染色(×200)

圖2 治療后骨髓活檢網(wǎng)銀染色(×200)

2 討論

CML 是一種慢性克隆性骨髓增生性疾病[1]，發(fā)病率為1～2/10萬[2]。由于兒童CML發(fā)病率低，缺乏充足的臨床治療經(jīng)驗和臨床試驗數(shù)據(jù)[3]。MF 可發(fā)生于CML，但CML合并MF的具體機制尚未完全明確。目前已知的發(fā)病機制包括：異常細(xì)胞因子釋放，活化成纖維細(xì)胞致使網(wǎng)狀纖維及膠原纖維數(shù)量增多，纖維蛋白及膠原蛋白在骨髓基質(zhì)中沉積。而且網(wǎng)織蛋白和膠原纖維化在CML 的各個階段均有增加。是否合并MF已被認(rèn)為是影響CML預(yù)后的重要指標(biāo)[4]。

近年一項研究中納入528 例CML 患者，其中127例需進行骨髓活檢才能明確診斷。這127例患者中有110 例的骨髓活檢進行網(wǎng)銀染色，43 例為MF 2～3 級；并觀察到相較于CML 慢性期，MF 2～3 級更易發(fā)生在CML 進展期及急變期(16/22 vs 27/88，P=0.005)[5]。本例患者目前處于慢性期，骨髓活檢提示MF 2級。應(yīng)用伊馬替尼后復(fù)查骨髓活檢提示骨髓纖維化較治療前減輕，3 個月時轉(zhuǎn)為MF-2 級，灶性，約30%；6 個月時為MF-1 級，90%；MF-2 級，10%。證明伊馬替尼在一定程度上減輕了骨髓纖維化。有研究表明，伊馬替尼可能通過抑制血小板衍生生長因子受體蛋白激酶α和β而發(fā)揮直接抗纖維化作用[6-7]。對已發(fā)生骨髓纖維化的CML患者，經(jīng)伊馬替尼治療可明顯減輕纖維化程度。對尚未發(fā)生骨髓纖維化的患者，伊馬替尼治療可有效預(yù)防骨髓纖維化[8]。也有研究觀察到伊馬替尼雖然逆轉(zhuǎn)了CML患者的骨髓纖維化，但尚不確定是否可改善由骨髓纖維化所帶來的不良預(yù)后，及阻止再次發(fā)生骨髓纖維化[9]。雖然兒童CML 合并骨髓纖維化的病例報告較少，缺乏治療指南，但本例患者單純應(yīng)用伊馬替尼化療取得了較為滿意的治療效果，值得臨床參考應(yīng)用。然而伊馬替尼治療此類患者的遠(yuǎn)期療效還需進一步的長期隨訪和密切觀察。