肌少癥篩查測(cè)試與老年心力衰竭的研究進(jìn)展

董小久 習(xí)玲

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，山西 太原 030000)

隨著中國(guó)老年人口比例的不斷提高，肌少癥的發(fā)病率也越來(lái)越高，主要表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量和功能的降低，是晚期心臟病的主要特征之一。既往有研究顯示，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者表現(xiàn)出的低握力、低股四頭肌肌力、低6分鐘步行距離、低左心室射血分?jǐn)?shù)、低運(yùn)動(dòng)峰耗氧量與合并癥肌少癥的發(fā)生率呈獨(dú)立相關(guān)[1]。同時(shí)也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，CHF和肌少癥可相互作用，導(dǎo)致老年患者生理功能下降，死亡率升高。由此可見(jiàn)，心力衰竭與肌少癥有著密不可分的關(guān)聯(lián)，因此早期在CHF患者中進(jìn)行肌少癥的篩查評(píng)估，可能有助于心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層，更好地指導(dǎo)臨床。2019年亞洲肌少癥最新共識(shí)已將肌少癥的篩查測(cè)試納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但目前中國(guó)針對(duì)肌少癥篩查測(cè)試在心血管疾病中的研究尚處于起步階段，現(xiàn)主要就肌少癥的定義、篩查診斷、CHF并發(fā)肌少癥的特點(diǎn)、機(jī)制及干預(yù)措施等方面進(jìn)行綜述。

1 肌少癥

1.1 肌少癥定義

肌少癥也稱為肌肉減少癥。歐洲老年人肌肉減少癥工作組(EWGSOP)于2010年首次提出關(guān)于肌少癥的臨床定義：建議用骨骼肌肌量和功能(肌力或活動(dòng)能力)同時(shí)下降來(lái)診斷肌少癥[2]。隨著亞洲專家對(duì)肌少癥研究的深入，2014年亞洲肌少癥工作組(AWGS)推出針對(duì)亞洲人群自身特征的專家共識(shí)，將肌少癥定義為：與增齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量進(jìn)行性減少和/或肌強(qiáng)度下降及肌肉生理功能減退的綜合征[3]。2019年AWGS對(duì)于肌少癥的最新修訂仍保留這一定義[4]。

1.2 肌少癥的診斷方法

目前肌少癥的診斷方法主要是測(cè)量肌量、肌力以及步速三個(gè)方面。EWGSOP發(fā)表了一份診斷肌少癥的實(shí)用指南，該指南建議使用計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、雙能X線骨密度儀和生物電阻抗來(lái)評(píng)估肌肉質(zhì)量[2]。雖然這些方法可精確評(píng)估肌肉質(zhì)量，但診斷過(guò)程復(fù)雜且花費(fèi)昂貴，甚至可能是侵入性的，且需訓(xùn)練有素的專業(yè)人員，在臨床實(shí)踐中并非普遍可用。因此，為便于臨床上快速簡(jiǎn)易地診斷肌少癥，2019年AWGS對(duì)肌少癥做出的最新修訂中引入“可能的肌少癥”這一概念[4]，僅由低肌力或低體力表現(xiàn)定義，主要使用簡(jiǎn)易的評(píng)分量表進(jìn)行篩查，包括：SARC-F評(píng)分(≥4分)或SARC-CalF評(píng)分(≥11分)，以便達(dá)到早期診斷肌少癥的目的。

1.2.1 SARC-F量表

2013年Morley開(kāi)發(fā)出肌少癥的快速篩查工具——老年肌少癥篩查問(wèn)卷(SARC-F)[5]，主要評(píng)分內(nèi)容包括：肌肉力量、輔助行走、座椅起立、攀爬樓梯以及跌倒次數(shù)，總分0～10分，評(píng)分≥4分為可疑肌少癥患者，<4分為正常。該篩查問(wèn)卷簡(jiǎn)便且價(jià)格低廉，已在不同種族人群中得到驗(yàn)證。中國(guó)學(xué)者王曉英[6]也對(duì)該問(wèn)卷進(jìn)行了跨文化調(diào)試(表1)，為中國(guó)老年人群肌少癥篩查提供了可靠的工具。

表1 SARC-F量表

SARC-F量表是首個(gè)篩查肌少癥的工具。Cao等[7]在2013年運(yùn)用SARC-F量表進(jìn)行的橫斷面研究中，探討了該量表在中國(guó)大陸老年人肌少癥篩查中的應(yīng)用。結(jié)果表明，SARC-F是一種診斷身體功能受損的簡(jiǎn)易工具，也是預(yù)測(cè)老年人肌少癥的有效工具。此外，通過(guò)對(duì)參與者過(guò)去兩年住院情況進(jìn)行的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，SARC-F可作為住院治療的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外一項(xiàng)以國(guó)際肌少癥工作組和AWGS作為參考標(biāo)準(zhǔn)的薈萃分析[8]也顯示SARC-F量表是一種有效的篩查工具，可用于明確受試者是否應(yīng)接受進(jìn)一步肌少癥檢查。

雖然SARC-F量表得到許多研究的認(rèn)可，但其涵蓋的五個(gè)問(wèn)題中，有四個(gè)涉及受試者的主觀感受，而由于受試者對(duì)生活質(zhì)量及其他社會(huì)因素的態(tài)度不同，對(duì)這些問(wèn)題的回答也會(huì)有所不同，因此有研究對(duì)SARC-F量表的效度產(chǎn)生質(zhì)疑。Kotlarczyk等[9]基于EWGSOP的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SARC-F進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示其靈敏度為18.2%～33.3%，特異度為78.7%～81.1%，認(rèn)為SARC-F雖可用于肌少癥篩查，但靈敏度較低。同樣，Rolland等[10]使用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院基金會(huì)(FNIH)標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證SARC-F時(shí)發(fā)現(xiàn)其靈敏度和特異度分別為34%和85%，認(rèn)為SARC-F篩查肌少癥的有效性有限。這都表明，SARC-F量表還需進(jìn)一步的修改完善。

1.2.2 改良版SARC-F量表

鑒于上訴實(shí)證研究對(duì)SARC-F量表提出的質(zhì)疑，有學(xué)者針對(duì)其不足之處進(jìn)行了修改完善，提出改良版SARC-F即SARC-CalF量表。即在SARC-F的基礎(chǔ)上，引入與肌肉質(zhì)量具有相關(guān)性的指標(biāo)——小腿圍(calf circumference，CC)，女性CC≤33 cm得10分，CC>33 cm為0分；男性CC≤34 cm得10分，CC>34 cm為0分；總分0～20分，評(píng)分≥11分為可疑肌少癥患者，<11分為正常。

2016年，Urzi等[11]評(píng)估了SARC-CalF量表篩查肌少癥的有效性，結(jié)果顯示，根據(jù)EWGSOP標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的肌少癥在樣本中占38.7%，而SARC-CalF篩查顯示的肌少癥患病率為36.2%，同時(shí)樣本中SARC-CalF篩查顯示了良好的診斷能力，靈敏度為77.4%，特異度為89.8%。另一項(xiàng)研究顯示，SARC-F量表結(jié)合CC可將其篩查的靈敏度從29.5%提高到60.7%，診斷準(zhǔn)確性曲線下面積從0.89提高到0.92，提示SARC-F量表結(jié)合CC可能更適合于臨床快速篩查肌少癥[12]。

綜上所述，SARC-F量表的靈敏度低，并不是一個(gè)完美的篩查工具，而SARC-CalF量表就很好地化解了上述實(shí)證研究的質(zhì)疑與分歧，提高了前者的診斷準(zhǔn)確性，更適合應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

2 心力衰竭與肌少癥的關(guān)系

2.1 心力衰竭并發(fā)肌少癥的流行病學(xué)特點(diǎn)

肌少癥作為老年人虛弱、殘疾和死亡的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，存在于5%～13%的60～70歲老人和50%的80歲老人中[13]。其中亞洲肌少癥占老年人口的比例為4.1%～11.5%[14]。在SICA-HF的研究中提到與健康的老年人相比，CHF患者的肌少癥患病率為20%[1]。無(wú)獨(dú)有偶，Bekfani等[15]在對(duì)117例有癥狀的射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者進(jìn)行的前瞻性研究中肌少癥檢出率為19.7%?？梢?jiàn)，肌肉萎縮不僅是老齡的問(wèn)題，也是慢性病的后果，通常CHF伴有的骨骼肌異常，會(huì)使得問(wèn)題進(jìn)一步復(fù)雜化，10%～39%的CHF患者會(huì)發(fā)展成心臟惡病質(zhì)，這是一種由于肌肉消耗和脂肪組織死亡而導(dǎo)致體重下降的疾病[16]，對(duì)CHF患者有著顯著的預(yù)后影響，18個(gè)月死亡率為50%[17]。

肌少癥是一種多因素綜合征，被認(rèn)為是CHF相關(guān)的一個(gè)顯著的健康問(wèn)題，在維持活動(dòng)能力和生活質(zhì)量中起著重要作用。Haykowsky等[18]報(bào)道，與年齡相匹配的健康對(duì)照組相比，射血分?jǐn)?shù)正常的老年CHF患者總瘦體重和腿瘦體重百分比、身體功能表現(xiàn)和峰值運(yùn)動(dòng)氧耗量顯著降低。此外，反映肌肉質(zhì)量的無(wú)脂肪質(zhì)量指數(shù)的降低，似乎與CHF患者心臟健康負(fù)結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。同時(shí)，von Haehling等[19]的研究數(shù)據(jù)顯示，CHF合并肌少癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較未合并肌少癥的參照組增加兩倍，肌少癥是CHF患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這些數(shù)據(jù)都表明，CHF與肌少癥二者相互作用使老年心力衰竭患者的功能更加受限，生活質(zhì)量降低，甚至可能出現(xiàn)殘疾或死亡。因此，通過(guò)篩查量表對(duì)CHF合并肌少癥的患者進(jìn)行早期診斷干預(yù)可能有助于預(yù)防和推遲這些患者隨后出現(xiàn)的不良事件。

2.2 CHF并發(fā)肌少癥的機(jī)制

CHF并發(fā)肌少癥的機(jī)制，目前尚不十分明確。一方面，可能是由于肌肉蛋白合成和降解穩(wěn)態(tài)失衡的結(jié)果，CHF患者表現(xiàn)出蛋白質(zhì)合成途徑活性較低，同時(shí)觀察到蛋白質(zhì)降解過(guò)度激活。這是由于體內(nèi)合成代謝激素如生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和睪丸激素水平的下降[20-21]，合成降解介質(zhì)包括血管緊張素Ⅱ、促炎細(xì)胞因子、肌生長(zhǎng)抑素和糖皮質(zhì)激素水平的升高[22]，這些表達(dá)變化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路活性的嚴(yán)重改變，使得肌肉運(yùn)動(dòng)能力和肌肉強(qiáng)度下降。此外，從組織病理學(xué)的角度來(lái)看，肌少癥表現(xiàn)為肌纖維特別是Ⅱa型肌纖維的萎縮和死亡，線粒體等細(xì)胞器成分減少，同時(shí)伴隨著肌纖維之間的脂肪組織沉積增加[23]。與骨骼肌一樣，心肌同為橫紋肌，故多種骨骼肌增齡性病變均可發(fā)生于心肌細(xì)胞中。此外最近的研究發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體衰老過(guò)程中骨骼肌干細(xì)胞修復(fù)受損肌肉的增殖潛能和數(shù)量明顯下降，使得骨骼肌分泌的心臟保護(hù)因子減少，從而減弱了其對(duì)心臟的保護(hù)作用[24]。這可能是肌少癥影響CHF病變的另一方面。

2.3 CHF并發(fā)肌少癥的治療

針對(duì)CHF并發(fā)肌少癥，目前并無(wú)特別有效的方法來(lái)阻止其進(jìn)展。然而，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和藥物治療相結(jié)合可能會(huì)抵消此類疾患的發(fā)展。

2.3.1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被認(rèn)為是一種有效的治療方法，對(duì)CHF合并肌少癥具有良好的預(yù)后好處。由于肌少癥和CHF的潛在機(jī)制似乎是共同的，越來(lái)越多的證據(jù)表明，生活方式的改變特別是定期的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，可能同時(shí)改善與CHF相關(guān)的心肌和骨骼肌功能[25]。Liguori等[26]研究表明，抗阻運(yùn)動(dòng)是治療和預(yù)防肌少癥的一線治療策略。同時(shí)，Suzuki等[27]的研究也支持運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為CHF的重要治療工具。由此可見(jiàn)，制定適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)方案可改善CHF患者的肌肉萎縮。

2.3.2 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充

除運(yùn)動(dòng)以外，提供足量的蛋白質(zhì)和其他一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有助于保持老年人的肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)。其中蛋白質(zhì)是老年人合成代謝平衡中最重要的成分，不僅能增強(qiáng)肌肉質(zhì)量，還能增強(qiáng)肌肉功能[28]。最近的研究表明，ω-3多不飽和脂肪酸具有抗炎作用，也可降低胰島素抵抗，可能成為治療肌少癥的替代藥物[29]。這些證據(jù)都表明，特定的飲食方案或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可為合并肌少癥的CHF患者提供治療收益。

2.3.3 藥物治療

2.3.3.1 心血管藥物治療 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑不僅能緩解心力衰竭的臨床癥狀，減輕心室重塑，同時(shí)也被證明可通過(guò)多種生物途徑對(duì)肌少癥發(fā)揮有益作用，如改善骨骼肌線粒體功能、提高胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平和增強(qiáng)胰島素敏感性等[30]。值得一提的是，在一項(xiàng)評(píng)估培哚普利對(duì)老年受試者6分鐘步行距離影響的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，培哚普利提高了運(yùn)動(dòng)能力，其改善程度與6個(gè)月運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后報(bào)告的改善程度相當(dāng)[31]。然而，Zhou等[32]的研究并未證實(shí)上述觀點(diǎn)，認(rèn)為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑不能顯著改善臨床試驗(yàn)中老年受試者的步行距離或與年齡相關(guān)的肌肉力量下降。

2.3.3.2 激素藥物治療 隨著對(duì)肌少癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，睪酮、生長(zhǎng)激素、胃饑餓素以及肌生長(zhǎng)抑素等一些激素藥物也投入研究。(1)睪酮：最近Dos Santos等[21]的研究認(rèn)為生理范圍給藥劑量的睪酮可能通過(guò)其合成代謝作用對(duì)CHF患者的肌少癥有直接的有益作用。然而，人們擔(dān)心它的各種副作用，包括增加前列腺增生和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。(2)生長(zhǎng)激素：生長(zhǎng)激素替代治療可通過(guò)改善蛋白質(zhì)平衡和抗氧化防御雙重機(jī)制預(yù)防骨骼肌減少[33]，但對(duì)于CHF患者，其臨床療效尚未得到證實(shí)。(3)胃饑餓素：被證明對(duì)惡病質(zhì)患者的脂肪量和食物攝入量有顯著影響，但遺憾的是對(duì)肌肉力量無(wú)影響[34]。(4)肌生長(zhǎng)抑素：最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用靶向肌生成抑制蛋白如Bimagrumab治療超過(guò)16周的患有肌少癥的老年人，肌肉質(zhì)量和力量顯著增加，并可改善步行速度較慢的患者的活動(dòng)能力[35]。遺憾的是，這些激素藥物都未經(jīng)過(guò)足夠規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的測(cè)試，治療效果尚不明確，尚需更多的試驗(yàn)來(lái)確定其有效性和安全性。

此外，一些前沿的治療策略如神經(jīng)肌肉電刺激或使用干細(xì)胞修復(fù)骨骼肌等，也是目前CHF合并肌少癥治療方案研究的熱點(diǎn)，但尚缺乏大量的臨床試驗(yàn)證明。

3 小結(jié)

盡管中國(guó)目前對(duì)CHF合并肌少癥方面的研究仍處于探索階段，對(duì)其相關(guān)機(jī)制尚不明確，仍需繼續(xù)深入探討二者之間關(guān)系，但可肯定的是CHF和肌少癥相互影響使得患有這兩種綜合征的患者要承受雙重負(fù)擔(dān)，病情進(jìn)一步加重。因此，通過(guò)SARC-CalF量表對(duì)CHF合并肌少癥患者進(jìn)行早期篩查診斷，及時(shí)給予適合的干預(yù)措施，建立早期評(píng)估方法和綜合治療策略，改善肌肉質(zhì)量，可有效延緩CHF骨骼肌減少癥的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。