呼出氣一氧化氮、一氧化碳及肺功能檢查在兒童哮喘急性發(fā)作期的臨床意義

邸曉華，徐小娟，丁麗嫦，袁慧珍

（東莞市人民醫(yī)院兒科，廣東 東莞 523059）

支氣管哮喘是由包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等多種細胞，以及細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、喘息、氣急等癥狀，這些臨床表現(xiàn)多發(fā)生于夜間和（或）凌晨，同時兼有廣泛多變的氣流阻塞，可自行緩解或者是治療后緩解，但易反復(fù)發(fā)作。而且隨著病情加重，病程延長，可以導(dǎo)致一系列的氣道結(jié)構(gòu)的改變，即氣道重塑[1]。目前，哮喘的發(fā)病率逐漸升高。兒童哮喘的規(guī)范化管理包括：正確的診斷、規(guī)范治療及教育管理。準確檢測哮喘是有效治療的重要手段。目前的哮喘診斷金標準是基于呼吸系統(tǒng)癥狀、體格檢查及呼吸功能測試[2]。臨床控制評估方法主要有生命質(zhì)量調(diào)查問卷、肺功能檢測、呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測、兒童哮喘控制測試等方式。無論哮喘診斷還是控制評估，目前無單一方法可完全代替或優(yōu)于其他方法，肺功能作為傳統(tǒng)檢測方法仍是哮喘診斷、評估的重要手段。近些年研究表明，以嗜酸性粒細胞感染為代表的炎癥細胞在哮喘發(fā)病機制方面起重要作用[3]。因此研究哮喘相關(guān)的炎癥因子成為熱點，其中包括對哮喘兒童呼出氣體的研究，其檢測方法簡便，同時具有較高的特異性，故引起關(guān)注。本研究通過對哮喘兒童急性期進行FeNO、呼出氣一氧化碳（eCO）及肺功能檢查，探討能否將FeNO、eCO作為哮喘診斷、判斷預(yù)后的依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2019年6月在東莞市人民醫(yī)院就診的6～14歲確診為哮喘、鼻炎的67例患兒作為研究組，其中單純哮喘（A0）組患兒16例、哮喘合并鼻炎（A+AR）組患兒26例、變應(yīng)性鼻炎（AR）組患兒25例，另選取正常同齡兒童（N）組25例作為對照組，開展前瞻性研究。其中A0組中男患兒9例，女患兒7例；年齡6～13歲，平均（8.32±1.58）歲。A+AR組中男患兒16例，女患兒10例；年齡6～14歲，平均（7.91±1.18）歲。AR中男患兒11例，女患兒14例；年齡6～14歲，平均（8.67±1.73）歲。對照組中男童12例，女童13例；年齡6～14歲，平均（9.22±1.56）歲。4組研究對象的性別、年齡等一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標準：6～14歲哮喘兒童診斷標準、分期參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[4]，將患兒所處臨床分期分為急性發(fā)作期及治療1月（慢性持續(xù)期）、臨床緩解期；兒童鼻炎診斷標準參照《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015版）》[5]，將患兒所處臨床分期分為急性期和緩解期。納入標準：研究組患兒符合上述診斷標準；能夠積極配合相關(guān)各項檢查者；測定相關(guān)指標24 h前未使用糖皮質(zhì)激素治療，未吸入糖皮質(zhì)激素且未進行劇烈運動者等。排除標準：患有細菌性鼻炎 -?鼻竇炎、異物吸入、氣管 -?支氣管畸形或狹窄、血管畸形等其他可引起長期咳喘的疾病者等?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 方法 使用無錫尚沃公司生產(chǎn)的呼氣分析儀采用聯(lián)機檢測方法測定4組研究對象的FeNO、eCO水平；使用德國耶格公司肺功能儀檢查兒童肺功能。肺功能評估選取以下4個參數(shù)：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼氣中段流量（MMEF）、用力呼出75%肺活量時的瞬間流量（FEF75），以上4項中≥ 1項低于檢測正常低限代表肺功能異常。制定檢測環(huán)境和檢測前準備工作的統(tǒng)一標準，嚴格控制對FeN0、eCO檢測值有影響的因素，檢測前24 h禁食富含氮的食物，避免吸入二手煙、避免劇烈運動；室內(nèi)禁止吸煙等。方法：①記錄患兒的姓名、性別、年齡，體質(zhì)量等。②進食后2 h檢測，清除鼻咽分泌物。③患兒安靜時檢測，必要時使用水合氯醛鎮(zhèn)靜。④體位呈仰臥位，頸部略伸展。肺容量、通氣等均與體位有關(guān)。⑤根據(jù)患兒的體質(zhì)量年齡選擇合適型號的面罩。

1.3 觀察指標 ①比較4組研究對象急性期FeNO、eCO及肺功能指標水平。②比較4組研究對象緩解期FeNO、eCO及肺功能指標水平。③比較A0組、A+AR組患兒不同時期FeNO、eCO、FEV1/FVC的變化。④比較A0組、A+AR組患兒不同時期肺功能異常例數(shù)。⑤分析A0組、A+AR組患兒FeNO、eCO、FEV1/FVC水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用()表示，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計學(xué)分析，多組間計量資料比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料用[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性期FeNO、eCO及肺功能指標 A0組、AR組及A+AR組患兒FeNO水平均顯著高于N組；A+AR組患兒eCO水平均顯著低于N組、A0組、AR組；A0組患兒FEV1顯著低于N組，F(xiàn)EV1/FVC、MMEF、FEF75均顯著低于N組、AR組與A+AR組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 4組研究對象急性期FeNO、eCO及肺功能指標比較()

表1 4組研究對象急性期FeNO、eCO及肺功能指標比較()

注：與N組比，*P＜0.05；與A0組比，#P＜0.05；與AR組比，△P＜0.05。FeNO：呼出氣一氧化氮；eCO：呼出氣一氧化碳；FEV1：第1秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積/用力肺活量；MMEF：最大呼氣中段流量；FEF75：用力呼出75%肺活量時的瞬間流量。

組別 例數(shù) FeNO(ppb) eCO(ppm) 肺功能FEV1(%) FEV1/FVC(%) MMEF(%) FEF75(%)N 組 25 8.88±4.05 1.28±0.61 97.94±16.52 104.68±5.17 87.97±22.56 82.67±28.63 A0 組 16 19.69±9.31* 4.06±2.01* 82.53±18.05* 93.07±13.70* 63.35±19.99* 60.94±26.94*AR 組 25 40.92±19.37*# 1.35±0.66# 92.78±15.97 104.14±4.67# 82.34±24.99# 82.45±27.72#A+AR組 26 48.92±22.45*# 4.16±1.83*△ 87.86±17.74* 95.89±12.27*△ 74.75±27.73# 71.92±30.66 F值 31.5 81 32.252 3.101 8.271 3.720 2.513 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.2 緩解期FeNO、eCO及肺功能指標 AR組、A+AR組患兒的FeNO水平均顯著高于N組，A+AR組患兒的eCO水平顯著高于N組、A0組、AR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；4組研究對象 FEV1、FEV1/FVC、MMEF、FEF75經(jīng)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 4組研究對象緩解期FeNO、eCO及肺功能指標水平比較()

表2 4組研究對象緩解期FeNO、eCO及肺功能指標水平比較()

注：與N組比，*P＜0.05；與A0組比，#P＜0.05；與AR組比，△P＜0.05。

組別 例數(shù) FeNO(ppb) eCO(ppm) 肺功能FEV1(%) FEV1/FVC(%) MMEF(%) FEF75(%)N 組 25 8.88±4.05 1.28±0.61 97.94±16.52 104.68±5.17 87.97±22.56 82.67±28.63 A0 組 16 11.85±5.77 1.10±0.54 94.07±13.17 105.20±9.79 79.88±17.80 78.14±20.45 AR 組 25 16.60±7.67*# 1.16±0.55 96.90±13.73 104.94±11.07 84.27±18.81 82.88±26.14 A+AR組 26 15.85±6.36*# 4.16±1.83*#△ 98.10±16.06 103.55±10.69 87.43±25.44 85.21±26.81 F值 8.500 1.445 0.279 0.137 0.558 0.242 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 A0組、A+AR組患兒不同時期 FeNO、eCO、?FEV1/FVC指標 急性期與治療1月A 0 組、 A + A R 組患兒eCO、FEV1/FVC水平均顯著低于緩解期，F(xiàn)eNO水平均顯著高于緩解期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 A0組、A+AR組患兒不同時期FeNO、eCO、FEV1/ FVC指標比較()

表3 A0組、A+AR組患兒不同時期FeNO、eCO、FEV1/ FVC指標比較()

注：與緩解期比，▲P＜0.05；與治療1月比，□P＜0.05。

組別 例數(shù) FeNO(ppb) eCO(ppm) FEV1/FVC(%)急性期 42 37.78±17.81▲□ 4.12±1.88▲□ 93.77±12.85▲治療1月 42 30.57±13.34▲ 3.26±1.15▲ 94.32±15.01▲緩解期 42 14.30±5.87 1.29±0.55 108.65±20.22 F值 34.418 51.405 11.221 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 A0組、A+AR組患兒不同時期肺功能異常例數(shù) 急性期與治療1月A0組、A+AR組患兒肺功能異常例數(shù)均顯著高于緩解期，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），急性期與治療1月肺功能異常例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表 4。

表4 A0組、A+AR組患兒不同時期肺功能異常例數(shù)(例)

2.5 相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，A0組、A+AR組患兒FeNO與eCO水平呈正相關(guān)（r=0.507，P＜0.05）；FeNO與FEV1/FVC水平無相關(guān)性（r=-0.035，P＞0.05）；eCO與FEV1/FVC水平呈負相關(guān)（r=-0.328，P＜0.05）。

3 討論

我國是兒童哮喘的發(fā)病大國，由于不同地域的自然環(huán)境差異較大，導(dǎo)致我國兒童哮喘的發(fā)病與患病在不同地區(qū)情況不盡不同。全國兒科哮喘協(xié)作組進行了三次大規(guī)模的兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查，提示了我國近20年來不同地區(qū)城市兒童哮喘的發(fā)病、診斷以及治療的現(xiàn)狀。然而這幾次調(diào)查結(jié)果對于廣大農(nóng)村和非發(fā)達地區(qū)的兒童哮喘患病的情況反映不夠全面。調(diào)查結(jié)果顯示，城市郊區(qū)過敏性疾病患病率與城區(qū)比較相對較低，提示我國兒童哮喘患病率的增加可能與城市化進程加快，居民生活環(huán)境和生活方式發(fā)生的變化密切相關(guān)，同時表明應(yīng)加強疾病的預(yù)防工作。首先針對目前現(xiàn)狀，改善居住環(huán)境，減少空氣污染，實施正確的嬰幼兒喂養(yǎng)方式，增加兒童戶外活動，增強少年兒童人群的總體體質(zhì)等均有助于減少呼吸道感染等的發(fā)生，也是防止兒童哮喘發(fā)病和發(fā)作的基本措施。

大多數(shù)哮喘兒童多在急性期就診時依據(jù)相關(guān)輔助檢查結(jié)合病史而確診。哮喘兒童急性期有意義數(shù)據(jù)的篩查有助于臨床診斷，對評判疾病嚴重程度、判斷預(yù)后也有一定指導(dǎo)意義[6]。FeNO來源于氣道上皮細胞，某些炎癥持續(xù)存在的情況下，上皮細胞來源的誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶（NOS）活性增高，使得呼出氣中監(jiān)測到的NO水平明顯增高[7]。以上機制在哮喘的發(fā)病過程中起著重要作用，且FeNO測試對學(xué)齡兒童來說操作簡單無創(chuàng)，近些年越來越多用于兒童哮喘檢測。有研究不支持將FeNO用作哮喘監(jiān)測工具的指南，認為FeNO受與嗜酸性粒細胞浸潤有關(guān)的其他過敏性疾病的影響較大[8]。研究表明，在其他與嗜酸性粒細胞浸潤有關(guān)的過敏性疾病中，F(xiàn)eNO水平也升高[9]。基于此，本研究選取兒童最具代表性、發(fā)病率最高的變應(yīng)性鼻炎為研究對象，分析過敏性疾病對FeNO的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，A0組患兒FeNO水平在急性期較正常兒童明顯升高，與DAVILA等[10]研究一致，但FeNO升高水平低于AR組，說明相較于哮喘，變應(yīng)性鼻炎對FeNO影響更大，因此不能單純以FeNO升高作為哮喘診斷指標，臨床上需要排除過敏性疾病。研究顯示，F(xiàn)eNO不能單獨作為診斷或排除哮喘的指標，但可以作為評估是否啟動吸入激素（ICS）治療的指標，對哮喘診治有參考意義[11]。

除了FeNO，內(nèi)源性一氧化碳也是一種具有松弛平滑肌、抑制血小板聚集及作為腦內(nèi)神經(jīng)信息遞質(zhì)等生物活性功能的物質(zhì)，因為一氧化碳作為氧化劑，自身就有降低彈性蛋白酶抑制劑生物活性的功能，而在哮喘等過敏性相關(guān)疾病的病理生理過程中，非常重要的影響就有氧化劑和抗氧化劑失衡，所以從理論分析上，通過檢測eCO水平是判斷支氣管氧化應(yīng)激狀態(tài)的重要手段[12]。eCO水平不僅可以表現(xiàn)氣道炎癥狀態(tài)，還能表現(xiàn)細胞氧化應(yīng)激狀態(tài)。檢測eCO水平具有無創(chuàng)、簡單和可重復(fù)性操作等優(yōu)點。關(guān)于eCO水平的國內(nèi)外研究報道相對較少，國內(nèi)有研究表明哮喘患者eCO水平高于正常人群。本研究提示，A0組eCO水平比正常兒童明顯升高，A+AR組與A0組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明eCO僅與急性期哮喘有關(guān)，變應(yīng)性鼻炎對其無影響。相較于FeNO，eCO具有更高的特異性，對哮喘診斷輔助參考意義優(yōu)于FeNO。

FEV1、FEV1/FVC、MMEF、FEF75是判斷肺功能障礙的常用指標，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC更是各類哮喘指南中最常用的指標，與哮喘發(fā)病機制一致。本研究中A0組急性期FEV1/FVC與正常兒童比明顯降低，A+AR組與A0組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明FEV1/FVC能較好反映哮喘兒童急性期肺功能，對哮喘診斷有輔助參考意義。

為研究哮喘兒童治療過程的動態(tài)變化，本研究將所有哮喘兒童（包括合并鼻炎的哮喘兒童）作為研究組，分析不同治療時期其各項指標變化，F(xiàn)EV1/FVC、FeNO在治療前與緩解期差異明顯，治療1月時其水平改變不明顯，提示FEV1/FVC、FeNO可作為哮喘長期治療效果指標，短期反復(fù)檢查無臨床意義。隨著治療的繼續(xù)，eCO水平呈現(xiàn)逐漸下降趨勢，提示該指標可能與哮喘兒童病情好轉(zhuǎn)有聯(lián)系，對藥物治療效果及預(yù)后有一定參考意義。相關(guān)分析研究表明，哮喘合并組兒童FeNO與eCO水平成正相關(guān)性；FeNO與FEV1/FVC水平無相關(guān)性；eCO與FEV1/FVC水平成負相關(guān)性。此前一項針對6～17歲的輕度到中度持續(xù)性哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO水平與FEV1及FEV1/FVC之間無相關(guān)性[13]。來自英國和韓國的研究結(jié)果均表明哮喘患兒的FeNO水平與FEV1/FVC存在較弱的相關(guān)性[14-15]。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，認為FeNO與肺功能體現(xiàn)的氣流受阻嚴重程度并不平行。FeNO與肺功能分別從氣道炎癥和氣道通氣功能兩個不同的方面評估哮喘，因此臨床工作中FeNO檢測與肺功能測定不可相互替代，但可以相互補充，從而更全面地評估哮喘。FeNO與eCO水平成正相關(guān)性，eCO與FEV1/FVC水平成負相關(guān)性，因此eCO在兒童哮喘評估中是否優(yōu)于FeNO有待未來繼續(xù)深入研究。

綜上，eCO、FeNO、FEV1/FVC在哮喘急性期有顯著變化，聯(lián)合評估以上指標有助于兒童哮喘診斷，同時注意FeNO檢測需排除其他過敏性疾病的影響。eCO動態(tài)變化可反映哮喘兒童不同時期治療效果，F(xiàn)eNO、FEV1/FVC可長期動態(tài)監(jiān)測評估哮喘緩解情況。