蘇黃止咳膠囊治療成人咳嗽變異性哮喘隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta 分析

王建新，韓澤璐，張舒華，尹澤陶，韓 靜，林江濤

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京100029； 2.中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，中日友好醫(yī)院呼吸中心，國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京100029）

慢性咳嗽作為臨床最常見的臨床癥狀，在成人中患病率約為5%～10%［1］，咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）作為哮喘的一種表型，以長(zhǎng)期咳嗽為主要或者唯一臨床表現(xiàn)，是慢性咳嗽最常見的原因，占我國慢性咳嗽病因的32.6%［2］。與經(jīng)典哮喘相比，CVA 患者往往更加抑郁和焦慮［3］。CVA以基線肺功能正常但存在持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)與氣道高反應(yīng)，且對(duì)傳統(tǒng)支氣管哮喘療法如低劑量吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled glucocorticoids，ICS）等有一定的療效為特征［4］?，F(xiàn)行的診療指南也推薦應(yīng)用ICS 治療CVA［5-6］，但I(xiàn)CS 是否可以顯著改善CVA患者的臨床結(jié)局尚不明確［7］，長(zhǎng)期使用ICS 治療可能會(huì)導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)如聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染，并導(dǎo)致依從性差，且有可能因抗炎治療不足導(dǎo)致咳嗽復(fù)發(fā)或加劇，肺功能可能進(jìn)一步惡化。中醫(yī)藥有望成為CVA 藥物治療中最有前途的補(bǔ)充或替代藥物。國醫(yī)大師晁恩祥教授的蘇黃止咳膠囊被廣泛應(yīng)用于慢性咳嗽尤其CVA 的治療，并被中華醫(yī)學(xué)會(huì)《2015 年咳嗽診斷和治療指南》推薦為唯一治療感染后咳嗽和CVA 的中成藥［5-6］。盡管蘇黃止咳膠囊受到臨床醫(yī)生和患者的青睞，但目前尚無對(duì)于蘇黃止咳膠囊聯(lián)合西藥治療CVA 的安全性和有效性的大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），對(duì)蘇黃止咳膠囊安全性和有效性分析的系統(tǒng)綜述和Meta 分析都因文獻(xiàn)檢索不全面、樣本量小、納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低、結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)局限等因素［8-13］，不能為臨床決策者提供有力的證據(jù)支持。因此，本研究進(jìn)行此系統(tǒng)綜述和Meta 分析，旨在為蘇黃止咳膠囊治療成人CVA 提供全面而有力的證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 確定目標(biāo)人群、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)

針對(duì)蘇黃止咳膠囊在CVA 治療中醫(yī)生關(guān)注的關(guān)鍵臨床問題，確定篩選標(biāo)準(zhǔn)。納入患者：成人CVA患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)需依據(jù)支氣管哮喘防治指南（2016年版）［5］或咳嗽的診斷與治療指南（2015）［6］；干預(yù)措施：蘇黃止咳膠囊聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑（ICSLABA）且干預(yù)時(shí)長(zhǎng)至少為兩周；對(duì)照措施：?jiǎn)为?dú)使用ICS-LABA；結(jié)局指標(biāo)：咳嗽癥狀改善率、咳嗽癥狀積分、肺功能指標(biāo)（FEV1、PEF）和炎癥指標(biāo)（IgE、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比）；研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索Medline、EMbase、Cochrane Library 和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普VIP）、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），檢索時(shí)間為從各數(shù)據(jù)庫建立至2020年6 月。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式，中文檢索詞為：蘇黃止咳膠囊、咳嗽變異性哮喘、隨機(jī)對(duì)照研究。英文檢索詞為：Suhuang Zhike capsule、Suhuang anti-tussive capsule、cough various asthma、CVA、randomized controlled trial、RCT。檢索策略為（以Pubmed 為例）：

#1 "cough variant asthma"［Title/Abstract］#2 "Suhuang Zhike"［Title/Abstract］

#3 "RCT"［Title/Abstract] OR "randomized controlled trial"［Title/Abstract］

#4 "efficacy"［Title/Abstract］OR "safety"［Title/Abstract］

#5 #1 and #2 and #3 and #4

1.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)符合現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、研究設(shè)計(jì)類型均需符合納入人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施的要求。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 無法獲取全文；無確切診斷標(biāo)準(zhǔn)；針對(duì)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，只納入質(zhì)量更好、信息更全面或者研究周期更長(zhǎng)的文獻(xiàn)；蘇黃止咳膠囊聯(lián)合湯劑、自制中藥、中成藥或院內(nèi)制劑等其他非目前常規(guī)治療方法（如使用可待因、甘草片、酮替芬、復(fù)方甲氧那敏、氯雷他定）；干預(yù)措施非ICS-LA BA；不滿足隨機(jī)分組原則、對(duì)照原則；總樣本量＜60 例。

1.4 文獻(xiàn)管理和資料提取

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)出到文獻(xiàn)管理軟件，以便篩選管理。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，并將其中的有關(guān)數(shù)據(jù)提取到文獻(xiàn)證據(jù)登記表和文獻(xiàn)資料提取表。文獻(xiàn)證據(jù)登記表用于登記所有納入文獻(xiàn)的信息，包括文獻(xiàn)序號(hào)、文獻(xiàn)代碼、標(biāo)題、作者、文獻(xiàn)出處、發(fā)表時(shí)間、摘要。文獻(xiàn)資料提取表包括研究基本信息、患者人群特征信息、干預(yù)和對(duì)照措施信息（藥物名稱、劑型、給藥途徑、劑量、頻次、療程）、結(jié)局指標(biāo)信息等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)推薦的質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表ROB（risk of bias）對(duì)RCTs 研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估的方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與領(lǐng)域如下：隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；隱蔽分組；對(duì)患者實(shí)施盲法；對(duì)醫(yī)生或治療師實(shí)施盲法；對(duì)資料收集和分析人員實(shí)施盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；選擇性的結(jié)果報(bào)告；影響真實(shí)性的其他潛在危險(xiǎn)。我們對(duì)每篇RCT 根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：“是”表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)“；否”表示高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“不清楚”表示文獻(xiàn)對(duì)偏倚評(píng)估未提供足夠的或不確定的信息。

鑒于部分質(zhì)量評(píng)價(jià)的指標(biāo)或條目存在一定的主觀性，每篇文獻(xiàn)有2 人分別進(jìn)行單獨(dú)評(píng)價(jià)，如果二者意見一致，則按照二者共同的評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估登記；如果二者評(píng)價(jià)結(jié)論不同，在討論后仍未能達(dá)成一致意見，則請(qǐng)教第三方方法學(xué)專家討論決定。

1.6 證據(jù)整合與分析

應(yīng)用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量采用WMD 或SMD 測(cè)量；二分類資料用風(fēng)險(xiǎn)比率（RR）測(cè)量，兩者均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。顯著性水平P＜0.1 時(shí)存在異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則用固定效應(yīng)模型。不能進(jìn)行Meta 分析的資料，采用定性描述方式。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過搜索數(shù)據(jù)庫，總共檢索到文獻(xiàn)471 篇，剔除265 篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除169 篇，再閱讀全文后排除19 篇，最終納入18 篇文獻(xiàn)［14－30］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1 。所有的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且全部為期刊或會(huì)議文獻(xiàn)。最終納入的18 篇文獻(xiàn)中共計(jì)1619 例患者，單篇文獻(xiàn)患者人數(shù)最少60 例［21－22，29，32］，最多200 例［16］，單篇文獻(xiàn)患者人數(shù)中位數(shù)為85 例。其中2 篇文獻(xiàn)將≥16 歲的患者納入，因此本研究將16～18 歲的患者也定義為成年人。所有納入患者中女性占54.7%，平均年齡30.2～75.6 歲，中位年齡41.3 歲；平均哮喘病史為6.5 年。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程見圖

總體而言，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。盡管所有的研究都聲稱使用“隨機(jī)方法”，但只有8 篇文獻(xiàn)［15，18－21，29－31］研究報(bào)道了隨機(jī)方法，其中6 篇文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字表法，2 篇文獻(xiàn)使用抽簽法。所有研究均未使用盲法，并且沒有1 篇研究報(bào)道分配隱藏方法。只有1 篇文獻(xiàn)報(bào)道了退出的數(shù)量。納入研究的一般情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.3 結(jié)局評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)分析

蘇黃止咳膠囊聯(lián)合ICS－LABA 可顯著增加咳嗽癥狀緩解率［13 RCTs，n=1127，RR=1.20，95%CI（1.15，1.26），P＜0.000 01］［14－15，17－20，22，25，30］（圖2）；此外，4 項(xiàng)RCTs［15，25，27，29］報(bào)道了聯(lián)合應(yīng)用蘇黃止咳膠囊可降低白天咳嗽癥狀評(píng)分［n=460，MD=－0.13，95%CI（－0.19，－0.07），P＜0.000 01］，夜間咳嗽癥狀評(píng)分［n=460，MD=－0.28，95% CI（－0.35，－0.22），P＜0.000 01］（見圖3）；肺功能方面，與ICS－LABA 單獨(dú)治療相比，蘇黃止咳膠囊聯(lián)合ICS－LABA 治療可顯著提高FEV1絕對(duì)值［5 RCTs，n=456，MD=0.36，95%CI（0.27，0.44），P＜0.000 01］［17-19，22，27］（圖4）、PEF［2 RCTs，n=158，MD=2.20，95%CI （1.91，2.50），P＜0.000 01］［17-18］（圖5）。炎癥方面，聯(lián)合治療可降低誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比［5 RCTs，n=326，MD=-1.79，95%CI（-2.36，-1.22），P＜0.000 01］［16，21，26-27，29］（圖6）、血IgE［4 RCTs，n=344，MD=-21.14，95% CI（-28.24，-14.03），P＜0.000 01］［14，19，21，25］（圖7）。安全性方面，納入的18 篇研究中，7 篇報(bào)告了不良反應(yīng)，其中2 篇研究［19，31］報(bào)道蘇黃止咳膠囊未發(fā)生不良反應(yīng)；1 篇研究［29］報(bào)道了使用ICS-LABA時(shí)出現(xiàn)咽部不適、聲音沙啞不適，但未區(qū)分試驗(yàn)組或?qū)φ战M；3 篇研究［15，20，29］報(bào)道出現(xiàn)咽部不適、胃腸道不適、頭暈等，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3 RCTs，n=430，RR=0.68，95% CI（0.26，1.80），P=0.44］。

表1 研究干預(yù)方式及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 兩組臨床療效森林圖

圖3 兩組咳嗽癥狀積分森林圖

圖4 兩組FEV1 森林圖

圖5 兩組PEF 森林圖

圖6 兩組誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比森林圖

圖7 兩組血清IgE 森林圖

3 討 論

無論是中醫(yī)還是西醫(yī)，咳嗽均為肺系疾病最常見的癥狀。咳嗽的病因不外乎外感和內(nèi)傷。外感風(fēng)寒暑濕燥火六淫，尤其風(fēng)、寒、燥、火皆可傷肺致咳。然“風(fēng)為六氣之首，善行而數(shù)變”“其性清揚(yáng)”，其致病以“攣急、瘙癢”等為特點(diǎn)；且“肺為華蓋”，位置最高，與外界相通，加之“肺為嬌臟”，正如《素問·太陰陽明論篇》“傷于風(fēng)者，上先受之”，因此更應(yīng)重視風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)燥造成的咳嗽。晁老以“風(fēng)咳”立論，認(rèn)為“風(fēng)咳”以咳嗽為主，多無痰或少痰，多為突發(fā)干咳、陣咳、頓咳，或難以抑制的刺激性、攣急性咳嗽，常伴有咽部癢感，多在過敏因素、冷風(fēng)、異味、油煙刺激后誘發(fā)或加重，且多伴有氣道高敏感或高反應(yīng)［32］。CVA 作為特殊類型的哮喘，臨床表現(xiàn)和病理生理均符合風(fēng)邪犯肺致咳的特點(diǎn)，其治療與哮喘治療方案相同。但患者對(duì)ICS 的治療存在畏懼，療效也欠理想，且依從性較差，湯藥處方已難以滿足長(zhǎng)期慢性咳嗽的臨床需求?；诖?，臨床將蘇黃止咳膠囊應(yīng)用于CVA 的治療當(dāng)中。蘇黃止咳膠囊以炙麻黃、紫蘇子、紫蘇葉、杏仁、紫菀、前胡、枇杷葉、牛蒡子、五味子、地龍、蟬蛻組方，具有疏風(fēng)宣肺、緩急解痙、止咳利咽之作用。方中炙麻黃疏風(fēng)散寒、宣肺平喘，“乃肺經(jīng)專藥”。紫蘇葉“味辛入肺經(jīng)氣分，利肺定喘下氣止嗽”。麻黃與蘇葉相伍，辛散宣通之力增強(qiáng)，疏風(fēng)散寒、開宣肺氣。蘇子溫而不燥，質(zhì)潤(rùn)而下降，善于降上逆之肺氣，消壅滯之痰涎。麻黃與蘇葉、蘇子相伍，一宣一降，宣降同施，疏風(fēng)散寒、定喘止咳。杏仁長(zhǎng)于降上逆之肺氣，又可宣發(fā)肺郁，為治喘咳之要藥。紫菀辛散苦降，質(zhì)潤(rùn)不燥；前胡“清肺熱，化痰熱，散風(fēng)邪”；枇杷葉苦寒清降杏仁、紫菀、前胡、枇杷葉升降同施，寒溫并用，溫而不燥，順應(yīng)肺的宣發(fā)肅降功能特點(diǎn)；五味子能收斂肺氣，緩解氣道攣急，上斂肺氣，下滋腎陰，肺腎同治，久咳虛喘最宜。牛蒡子辛散苦泄，升散之中寓清降之性，功能疏風(fēng)宣肺、止咳化痰、利咽散結(jié)；更配以性寒降泄、清肺平喘、息風(fēng)止痙之地龍以及質(zhì)輕上浮，可疏散風(fēng)熱、平肝息風(fēng)解痙之蟬蛻，地龍與蟬蛻均為蟲藥，加強(qiáng)息風(fēng)解痙止咳之力。此方不寒、不熱、不溫、不燥，乃辛平之劑，針對(duì)CVA 疾病癥狀性質(zhì)，結(jié)合中醫(yī)辨證理論，審病辨證，審證治療，故能提高療效。

嗜酸性粒細(xì)胞在過敏性哮喘的發(fā)病中發(fā)揮十分重要的作用，是哮喘最主要的氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)［33］，本研究發(fā)現(xiàn)蘇黃止咳膠囊可在ICS-LABA基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低嗜酸性粒細(xì)胞水平。哮喘的主要發(fā)病機(jī)制之一是2 型輔助T 淋巴細(xì)胞（Help T cell 2，Th2）數(shù)目增多和功能亢進(jìn)，Th2 細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子如IL-4、IL-5 和IL-13，進(jìn)而誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE 抗體，IgE 進(jìn)一步結(jié)合到嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞受體上，引發(fā)下游炎癥介質(zhì)瀑布式放大，產(chǎn)生平滑肌痙攣、黏液高分泌反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘癥狀發(fā)生。劉蕾等［34］對(duì)塵螨誘導(dǎo)的哮喘模型上也證實(shí)蘇黃止咳膠囊可抑制IL-5、IL-13 及IgE分泌，減輕塵螨誘導(dǎo)哮喘氣道炎癥和黏液高分泌。上述研究進(jìn)一步論證了蘇黃止咳膠囊在改善CVA 癥狀、降低炎癥反應(yīng)、改善肺功能方面的機(jī)制。

本研究對(duì)現(xiàn)有的蘇黃止咳膠囊聯(lián)合ICSLABA 治療CVA 的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)而詳盡的檢索并得到了接近2000 例的患者數(shù)量，通過較為嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，保證了本研究的同質(zhì)性。但本研究陰性結(jié)果的對(duì)照研究偏少，不排除發(fā)表偏倚的可能。此外，由于文獻(xiàn)均來源于國內(nèi)研究，大多數(shù)研究的設(shè)計(jì)、報(bào)道不規(guī)范，研究質(zhì)量普遍較低，如無隨機(jī)化或隨機(jī)化方式不清楚，隱藏方法缺失，未采用盲法或盲法設(shè)計(jì)不合理，未進(jìn)行樣本量估算且樣本量偏小，結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一，忽略脫落或不良事件的報(bào)道，上述缺陷導(dǎo)致本研究結(jié)果可靠性偏低，存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能。未來仍需要嚴(yán)格遵循隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)隱藏、盲法的多中心、大樣本量、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的RCT 研究。