流感后臨床確診侵襲性肺曲霉病患者1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜穆清，王清泉

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193)

0 引言

近年來，我國侵襲性曲霉菌肺炎(Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的檢出率逐漸增高，本文報道1例在流感高發(fā)季節(jié)，流感感染后臨床確診IPA的患者，并對近期國內(nèi)外文獻(xiàn)作出復(fù)習(xí)。由于免疫功能健全患者流感后IPA的表現(xiàn)缺乏特異性，臨床診斷較為困難，易出現(xiàn)誤診。本文分析了1例流感后IPA患者的診治經(jīng)過，以期提高臨床對本病的認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 病例報告

患者男，84歲。主因“咳嗽咯痰間作半月余，加重伴發(fā)熱2日”于2019年1月15日由急診收入天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急癥病房?；颊甙朐虑耙蚴軟龀霈F(xiàn)咳嗽咯痰，痰黃量多，伴鼻塞流涕，自覺頭痛、肌肉酸痛、乏力，無發(fā)熱、惡心嘔吐，就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診，查胸部DR示肺部紋理增粗，咽拭子流感病毒核酸檢測甲型流感病毒陽性，考慮流行性感冒，予奧司他韋、對乙酰氨基酚等治療5天。7天前自覺癥狀較前稍好轉(zhuǎn)，未再加重。2天前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咯痰加重，伴發(fā)熱，體溫最高38.3℃，未發(fā)寒戰(zhàn)、腹痛腹瀉、尿頻尿急等癥，遂就診于我院急診，對癥支持治療后收入我科。既往冠心病、慢性心功能不全、高血壓2級病史，否認(rèn)糖尿病、腫瘤等慢性疾病史、傳染病史、輸血史、家族遺傳病史。否認(rèn)粉塵、毒物、霉變物品、動物皮毛接觸史。無長期使用抗生素、激素、免疫抑制劑史。入院查體：體溫38℃，呼吸頻率23次/分，心率126次/分，血壓160/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，神清，精神弱，口唇輕度發(fā)紺，全身皮膚無黃染及出血點。淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。胸廓桶狀胸，雙側(cè)呼吸動度一致，兩肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，心音低頓，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，腸鳴音正常，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫。前后二陰未查。生理反射存在，巴氏征等病理反射未引出。血常規(guī)：白細(xì)胞4.57×109/L，血紅蛋白137g/L，血小板205×109/L，中性粒細(xì)胞百分比55.6%，淋巴細(xì)胞百分比18.6%，C反應(yīng)蛋白8mg/L。D-二聚體2989μg/L FEU。降鈣素原＜0.05ng/mL。動脈血氣(ABG)(未吸氧)：酸堿度(pH)7.38，氧分壓[p(O2)]56.6mmHg，二氧化碳分壓[p(CO2)]48.3mmHg，碳酸氫根24mmol/L，堿剩余(BEb)-1.7mmol/L， 實測氧飽和度86%。胸部CT：兩肺局部見多發(fā)不規(guī)則片狀模糊密度增高影，兩肺下葉較著，兩肺間質(zhì)紋理增多、紊亂。

入院后予左氧氟沙星0.5g ivdrip Qd，并予以吸氧、退熱等對癥支持治療。3天后患者癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，仍間作身熱，咳嗽咳痰，痰量較入院時增多，痰色白質(zhì)粘可拉絲。白細(xì)胞5.33×109/L， 中性粒細(xì)胞百分比72.3%，淋巴細(xì)胞百分比17.6%，D-二聚體3324μg/L FEU。降鈣素原＜0.05ng/mL。動脈血氣(ABG)(鼻導(dǎo)管吸氧2L/min)：pH 7.42，氧分壓51.3mmHg，二氧化碳分壓40.2mmHg，實測氧飽和度88%。真菌快速檢測：1，3-β-D葡聚糖108.86pg/mL。痰涂片：未見癌細(xì)胞，可見較多量炎細(xì)胞，可見真菌菌絲，六胺銀染色(+)。痰培養(yǎng)一級報告提示革蘭氏陰性菌生長，結(jié)合患者臨床病情，調(diào)整抗菌治療停左氧氟沙星予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，同時考慮不排除曲霉菌感染可能，查曲霉菌相關(guān)試驗。1月21日回報血清曲霉菌抗原(GM試驗) 0.78μg/L，AF-IgG抗體326.62AU/mL，AF-IgM抗體236.08AU/mL。復(fù)查胸部CT提示兩肺見多發(fā)斑片狀、網(wǎng)織狀模糊密度增高影、局部較致密，感染性病變、實變較前進(jìn)展。結(jié)合患者癥狀及化驗檢查，參考2016IDSA曲霉菌診治指南[1]，臨床確診侵襲性肺曲霉病，根據(jù)指南治療首選建議，予伏立康唑0.2g ivdrip Q12h，經(jīng)抗曲霉菌治療2周后，肺部癥狀均有好轉(zhuǎn)，痰量減少，復(fù)查胸部CT：兩肺仍見多發(fā)不規(guī)則斑片狀、網(wǎng)織狀模糊密度增高影，較前范圍縮?。?周后復(fù)查胸部CT示肺部炎癥明顯好轉(zhuǎn)，曲霉菌IgG抗體結(jié)果逐漸下降，IgM抗體結(jié)果轉(zhuǎn)陰，患者出院并帶藥伏立康唑分散片口服一周序貫治療。出院后45天門診復(fù)查胸部CT炎癥吸收，6個月電話隨訪未再發(fā)作咳嗽咯痰、發(fā)熱。

圖1 患者治療各階段胸CT變化

2 討論

流感雖然大多為自限性，但在高危人群中，包括年齡≥65歲的老年人、伴基礎(chǔ)病的患者，若治療不及時，可誘發(fā)重癥肺炎、病毒性心肌炎、腦膜腦炎，治療難度大，死亡率高[2,3]，給患者家庭帶來沉重的精神壓力和醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，給國家造成了非常大的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和龐大醫(yī)療開支。根據(jù)近期相關(guān)文獻(xiàn)報道，前驅(qū)流感感染以及入住ICU前7天內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素均為真菌感染的獨立危險因素[4,5]，不同地區(qū)報道的前驅(qū)流感感染患者曲霉病合并感染發(fā)病率分別達(dá)到了23%和17%[5,6]。臨床表現(xiàn)主要包括咳嗽、發(fā)熱、干咳、喘鳴、呼吸困難、咯血等[7,8]。實驗室檢查方面多為白細(xì)胞計數(shù)升高而PCT在正常范圍內(nèi)，血清、痰液或支氣管肺泡灌洗液GM實驗陽性；影像學(xué)特點為初期見支氣管周圍炎癥浸潤影、雙肺彌漫性浸潤影、斑片狀、云絮狀密度增高影，進(jìn)展后見彌漫性小結(jié)節(jié)影、團(tuán)塊影及實變、空腔變、間質(zhì)改變，部分患者可在發(fā)病后5-7天出現(xiàn)暈輪征，具有重要早期診斷價值[6,9,10]。無宿主因素的非免疫缺陷患者在罹患曲霉菌肺炎時由于缺乏典型臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，易導(dǎo)致誤診，在鄭旭婷[11]的統(tǒng)計中，誤診率達(dá)到89.5%。最近也有文獻(xiàn)提出曲霉菌IgM抗體及IgG抗體對于侵襲性肺曲霉病具有一定的診斷價值[12,13]，其中IgG對于慢性肺曲霉病也具有診斷意義，而根據(jù)研究IgM取值于80AU/mL時特異度為96.6%[14]。目前治療方案根據(jù)2016年IDSA修訂的曲霉病診治指南[1]中對于IPA的推薦首選為伏立康唑，并持續(xù)治療至少6～12周，對于伏立康唑不耐受或耐藥的患者可選用兩性霉素B治療。

曲霉菌往往定植在上呼吸道，且廣布于生活環(huán)境中，能夠適應(yīng)各種環(huán)境條件。在空氣中真菌曲霉菌占比約 12%，健康人對其有較強免疫，一般當(dāng)機(jī)體免疫功能正常時，免疫系統(tǒng)可以清除侵入的曲霉菌孢子，因此不容易致曲霉菌侵襲性感染。侵襲性曲霉病一般以存在嚴(yán)重免疫功能不全因素的患者作為宿主，如惡性血液病、器官移植及粒細(xì)胞缺乏的患者，但近幾年有多篇文獻(xiàn)報道侵襲性曲霉病發(fā)生在無經(jīng)典免疫抑制因素的患者感染流感后的時間段內(nèi)[15,16]。這可能是由于前驅(qū)流感感染導(dǎo)致肺部NK細(xì)胞損害從而抑制TNF-α的產(chǎn)生，阻礙了NK細(xì)胞聚集、激活以及肺泡巨噬細(xì)胞的抗菌過程，增加了后續(xù)繼發(fā)感染的可能性；此外，另有研究表明流感病毒感染會造成呼吸道上皮受損，局部免疫環(huán)境被破壞，誘導(dǎo)全身性Th1/Th2平衡失調(diào)導(dǎo)致免疫功能受損[17-19]。

2019年我國流感診療方案[20]中提及年齡大于65歲的老年人較易發(fā)展為重癥病例，肺炎是其最常見的并發(fā)癥。患者在流感感染后，呼吸道粘膜等組織結(jié)構(gòu)受損，氣道免疫功能失調(diào)，容易繼發(fā)其他病原菌的感染。普通CAP患者常見的感染菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等細(xì)菌，而該患者PCT及白細(xì)胞總數(shù)在正常值內(nèi)，提示非細(xì)菌的病原菌感染可能[21]?？紤]到患者84歲，高齡，流感后免疫功能低下，增加了感染曲霉菌的可能，而常規(guī)抗感染治療無效、痰涂片結(jié)果提示可見真菌菌絲，胸部CT炎癥進(jìn)展，且可見雙肺實變、間質(zhì)性改變、多發(fā)結(jié)節(jié)，高度可疑肺部侵襲性曲霉菌感染，對該患者進(jìn)行了曲霉菌抗體的檢查，同時等待痰培養(yǎng)回報結(jié)果。在痰培養(yǎng)結(jié)果回報前，該例患者曲霉菌抗原及IgM、IgG抗體回報結(jié)果為陽性，即予以靜脈滴注伏立康唑0.2 g，每12h 1次抗曲霉菌治療，經(jīng)后續(xù)治療后好轉(zhuǎn)。

綜上所述，流感后侵襲性肺曲霉病在臨床上不常見，且由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)、臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足等易誤診，因此在接診抗感染治療效果不理想的有前驅(qū)流感病史的呼吸道疾病患者時應(yīng)考慮有無肺曲霉菌感染可能，做到及時診斷早期用藥以提高此類患者的治愈率，改善預(yù)后。