多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗情況及影響因素分析

邵莉莉，栗夏蓮

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450052)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是生活中常見的育齡期女性生殖內(nèi)分泌紊亂疾病，臨床表現(xiàn)主要包括月經(jīng)不規(guī)律、不孕、多毛、痤瘡等。PCOS患者糖代謝異常發(fā)生率較高，最重要的內(nèi)分泌代謝改變是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，更有人提出把PCOS更名為卵巢胰島素抵抗綜合征。研究表明，PCOS患者中50%～70%存在IR[1]，在PCOS的發(fā)病機(jī)制中IR和高胰島素血癥占據(jù)著中心環(huán)節(jié)[2]。本研究分析PCOS患者伴或不伴IR的一般資料、性激素水平、甲狀腺激素水平、糖脂代謝指標(biāo)差異，分析穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment insulin resistance index，HOMA-IR)與各觀察指標(biāo)的相關(guān)性，探討PCOS患者發(fā)生IR的影響因素，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料參照2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，收集2015年5月至2019年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的250例PCOS患者的資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雄激素分泌增多的疾病，如雄激素腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫欣綜合征等，高泌乳素血癥，糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及冠心病、高血壓、惡性腫瘤、肝腎功能不全等重要器官器質(zhì)性病變；(2)既往有甲狀腺疾病、甲狀腺功能異常病史；(3)既往3個月內(nèi)應(yīng)用激素類藥、降糖降脂藥等。根據(jù)HOMA-IR判斷是否存在IR，分為IR組和非IR組，IR組的年齡為18～41歲，平均(25.72±4.78)歲，非IR組的年齡為18～37歲，平均(26.80±4.06)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊呔炇鹬橥鈺?，且本研究獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法記錄所有患者年齡、身高、體質(zhì)量，隔夜空腹8 h以上，次日晨抽肘靜脈血。檢測卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、催乳素(prolactin，PRL)水平，所用方法為電化學(xué)發(fā)光法，所需試劑購自美國羅氏公司。測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平，所用方法為化學(xué)發(fā)光法，儀器為美國Unicel DxI 800化學(xué)發(fā)光儀。測定總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平，所用方法為酶法，儀器為德國羅氏全自動生化分析儀。所有患者均接受口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)、胰島素釋放試驗，采用羅氏微量血糖儀測指尖血糖，采用化學(xué)發(fā)光法(美國Abbott)測定胰島素水平。計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。計算LH/FSH比值。采用HOMA-IR評估患者的IR程度，根據(jù)全國糖尿病專家共識，若HOMA-IR≥2.69，則判定為IR。

2 結(jié)果

2.1 性激素和甲狀腺激素水平IR組BMI、LH、LH/FSH、TSH高于非IR組，F(xiàn)SH低于非IR組(P<0.05)；兩組PRL、E2、T、FT3、FT4比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料、性激素及甲狀腺激素指標(biāo)比較

2.2 糖脂代謝指標(biāo)IR組FPG、FINS、HOMA-IR、TG高于非IR組，HDL-C低于非IR組(P<0.05)；兩組TC、LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)比較

2.3 HOMA-IR與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析HOMA-IR與BMI、LH、LH/FSH、TSH、TG呈正相關(guān)(r=0.465、0.149、0.259、0.134、0.176，P<0.05)，與FSH、HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.230、-0.337，P<0.05)。見表3。

表3 HOMA-IR與各激素指標(biāo)及糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析(r)

2.4 多因素logistic回歸分析因變量為HOMA-IR(≥2.69為1，<2.69為0)，將兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量：BMI、FSH、LH、LH/FSH、TSH、TG、HDL-C，變量的進(jìn)入方式選擇逐步向前法。結(jié)果顯示，校正FSH、LH、TG、HDL-C等因素的影響后，BMI(OR=1.236，95% CI：1.131～1.351，P<0.05)、LH/FSH(OR=1.764，95% CI：1.031～3.018，P<0.05)、TSH(OR=1.376，95% CI：1.009～1.877，P<0.05)是PCOS患者發(fā)生IR的獨立危險因素。見表4。

表4 PCOS患者發(fā)生IR的多因素logistic回歸分析

3 討論

PCOS是常見的女性性腺軸功能紊亂性疾病，除月經(jīng)紊亂、不孕等生殖系統(tǒng)異常外，可有多系統(tǒng)表現(xiàn)(多毛癥、痤瘡、心血管疾病、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等)，嚴(yán)重危害育齡期婦女的身心健康。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計，PCOS發(fā)病率逐年增長。PCOS病因不明，研究表明，IR在PCOS的發(fā)生、發(fā)展過程中有關(guān)鍵的作用和地位。伴IR的PCOS患者發(fā)生代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險增加[4]。

目前公認(rèn)評價IR的金標(biāo)準(zhǔn)是高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗，但操作不便，應(yīng)用較少。本研究通過HOMA-IR值的高低評價IR程度。研究表明，育齡期PCOS患者IR的發(fā)病率高達(dá)50%[1]。本研究結(jié)果顯示，PCOS患者中有60%(150/250)伴IR，與上述研究結(jié)果一致。IR組FPG、FINS、HOMA-IR高于非IR組，可能是由于代償機(jī)制，IR組患者胰島素分泌過多，但胰島素的增多并沒有導(dǎo)致葡萄糖攝取和轉(zhuǎn)化能力的提高。眾多研究表明，IR與PCOS患者性激素紊亂密切相關(guān)，這可能是由于胰島素抑制性激素結(jié)合球蛋白的分泌，增加細(xì)胞色素P45017α-羥化酶的活性，從而促進(jìn)卵巢分泌過多雄激素[5]。雄激素轉(zhuǎn)化為雌酮，過多的雌酮及E2可正反饋增加LH的分泌，負(fù)反饋減少FSH的分泌，并且PCOS患者體內(nèi)過多的抑制素也會減少FSH分泌[6]，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的性激素紊亂。本研究結(jié)果顯示，IR組LH、LH/FSH高于非IR組，F(xiàn)SH低于非IR組，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。雖IR組T、E2水平升高，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)分析進(jìn)一步顯示T、E2與HOMA-IR相關(guān)性不明顯，提示IR可能不是導(dǎo)致PCOS患者雌雄激素紊亂的主要因素。

肥胖是PCOS患者主要的臨床表現(xiàn)之一，在肥胖PCOS患者中IR的發(fā)病率較高，約為75%[7]。本研究得出結(jié)論，存在IR的PCOS患者BMI明顯增高，相關(guān)性分析顯示，BMI與HOMA-IR呈正相關(guān)。這提示肥胖患者葡萄糖的攝取和利用減少，發(fā)生IR的風(fēng)險增加。多因素回歸分析也得出BMI是PCOS患者發(fā)生IR的獨立危險因素的結(jié)論，與既往研究結(jié)果[8]一致。有研究分析發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的IR與血脂異常發(fā)生率密切相關(guān)，IR組TG升高，HDL降低，這種差異隨HOMA-IR值的增大而愈加明顯[9]。在本研究中，與非IR組相比，IR組TG升高，HDL-C降低，提示伴IR的PCOS患者更容易發(fā)生脂代謝異常，與上述研究結(jié)果[9]一致。其可能機(jī)制為，胰島素可以促進(jìn)肝臟分泌極低密度脂蛋白，降低HDL的水平，加速膽固醇從HDL向極低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)化，同時降低脂肪限速酶的活性，抑制脂肪分解，從而導(dǎo)致TG合成增加[10]。

有文獻(xiàn)報道稱，PCOS患者的IR程度與TSH水平之間存在顯著相關(guān)性[11-12]。Mueller等[13]研究得出結(jié)論，TSH獨立于年齡、BMI與IR顯著相關(guān)。在另一項類似研究中，TSH≥2.5 mIU·L-1的患者的空腹胰島素水平及IR指數(shù)更高[14]。本研究可以觀察到，伴IR的PCOS患者其TSH水平升高，且TSH是PCOS伴IR的獨立危險因素，與既往研究結(jié)果[13]一致。其可能機(jī)制為，TSH與脂肪細(xì)胞的TSH受體結(jié)合，激活cAMP依賴的蛋白激酶，最終誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的增殖、分化，脂肪細(xì)胞增多導(dǎo)致肥胖，異常脂肪沉積在IR的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[15-16]。因此，脂肪細(xì)胞可能是聯(lián)系TSH和IR的關(guān)鍵因素之一。上述研究提示，可能正常參考范圍的TSH水平升高，PCOS患者血糖及胰島素代謝紊亂更加嚴(yán)重，應(yīng)引起重視，這對于PCOS發(fā)病機(jī)制的研究，可能提供了新的思路。

綜上所述，IR是PCOS內(nèi)分泌代謝異常的重要環(huán)節(jié)，伴IR的PCOS患者存在更嚴(yán)重的性激素紊亂、糖脂代謝異常。BMI、LH/FSH、TSH是PCOS伴IR的獨立危險因素，所以，積極治療原發(fā)病、控制體質(zhì)量、監(jiān)測和適當(dāng)干預(yù)甲狀腺激素水平有利于改善PCOS患者的IR程度，預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，這對臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。本研究尚需進(jìn)一步大樣本證實IR對PCOS的影響，探索相應(yīng)干預(yù)手段，為PCOS治療提供依據(jù)。