免疫治療，出現(xiàn)不良反應(yīng)怎么辦

黃華

隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs），如派姆單抗（商品名可瑞達）、信迪利單抗（商品名達伯舒）等在各類惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）逐漸引起人們的關(guān)注和重視。其在發(fā)生時間上與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有著顯著差異，通?？捎诮o藥后數(shù)周至數(shù)年內(nèi)發(fā)生，故密切觀察并隨訪患者在治療中和治療后可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)十分重要。

一般而言，不同部位免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為：皮膚毒性>胃腸道毒性>肝臟毒性>腎毒性>肺毒性>內(nèi)分泌毒性。

研究發(fā)現(xiàn)，ICIs相關(guān)皮膚毒性的發(fā)生率為34%～45%，其臨床表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢，嚴重的皮膚不良反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征（史-約綜合征，一種累及皮膚和黏膜的急性水皰病變）和中毒性表皮壞死松懈癥等。

ICIs相關(guān)消化系統(tǒng)毒性，如腹瀉發(fā)生率為12.1%～35.4%;結(jié)腸炎發(fā)生率為0.7%～9.1%，可伴有腹痛、便血、發(fā)熱或其他胃腸道癥狀。

ICIs相關(guān)肝臟毒性的發(fā)生率為5%～10%，臨床表現(xiàn)大多數(shù)為小葉性肝炎。

ICIs相關(guān)腎臟毒性的發(fā)生率為9.9%～29%，絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎。

ICIs相關(guān)肺毒性的發(fā)生率為2%～5%，早期癥狀為非特異性，如咳嗽、呼吸困難、低氧血癥。

ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性，其中甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的發(fā)生率分別為5%～8%和3%;垂體炎的發(fā)生率為1%～17%;1型糖尿病是相對少見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，目前缺乏大規(guī)模的隊列研究報道，尚無明確的發(fā)病率或患病率報道。

近年來隨著關(guān)于免疫檢查點抑制劑的研究不斷深入，在免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)治療等方面取得了許多進展。對此筆者特進行了整理，希望能幫助大家對免疫治療有更多了解。

ICIs相關(guān)肺毒性的治療

對于ICIs相關(guān)肺毒性的治療時機和手段，取決于疾病的嚴重程度和ICIs相關(guān)肺炎分類依據(jù)，包括停止ICIs治療、對癥治療和皮質(zhì)類固醇激素。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南中ICIs相關(guān)肺炎分級標準如下：1級，胸片顯示肺部僅發(fā)生磨玻璃樣改變，非特異性間質(zhì)性肺炎;2級，出現(xiàn)輕中度并發(fā)癥，如呼吸困難、咳嗽、胸痛等;3級或4級，出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如新出現(xiàn)的或加重的機體缺氧、危及生命的呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等。

對應(yīng)治療策略包括：1級ICIs相關(guān)肺炎，約30%患者需要對癥治療直至完全治愈;2級ICIs相關(guān)肺炎的特征是輕度呼吸困難和咳嗽，可通過口服皮質(zhì)類固醇激素，持續(xù)使用至癥狀緩解至少1個月;3級和4級ICIs相關(guān)肺炎，約20%～40%患者需要住院治療，并需要高劑量靜脈內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇激素治療，對于應(yīng)用激素無效者可使用英夫利昔單抗、霉酚酸鹽、環(huán)磷酰胺、托西珠單抗和IL-1靶向藥物。

有研究認為，在發(fā)生1級或2級肺炎后，需謹慎使用ICIs，其原因在于肺炎的復發(fā)率高達25%～33%。此外，ICIs與放療的關(guān)系尚不明確。有試驗表明，非小細胞肺癌放療后使用ICIs導致的肺毒性發(fā)生率明顯高于單獨放療，而3級或3級以上嚴重肺炎的發(fā)生率保持不變。目前兩者之間關(guān)系仍需進一步研究證實。

ICIs相關(guān)胃腸道毒性的治療

ESMO指南建議對輕度反應(yīng)進行對癥治療，包括低纖維飲食、口服補液和鹽酸洛哌丁胺等治療措施。若出現(xiàn)嚴重的癥狀或?qū)ΠY治療無效，則需要進行結(jié)腸鏡或回腸鏡檢查，進一步確定治療方案?？诜姷乃升埢虿嫉啬蔚逻m用于較輕的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者，而靜脈注射甲基強的松龍則適用于較嚴重的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者。若糖皮質(zhì)激素沒有明顯的改善作用，一般建議使用英夫利昔單抗，有研究表明早期使用ICIs可以得到更好的治療結(jié)果。

ICIs相關(guān)肝毒性的治療

ICIs相關(guān)肝毒性的治療包括停止ICIs并使用高劑量皮質(zhì)類固醇激素治療，有時可輔以二線免疫調(diào)節(jié)劑如霉酚酸酯或他克莫司。嚴重患者可使用抗胸腺細胞球蛋白治療。

ICIs相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性治療

對于ICIs相關(guān)甲狀腺中毒的患者，均應(yīng)進行甲狀腺功能和甲狀腺抗體的檢查，同時應(yīng)排除垂體炎。對于有癥狀的甲狀腺功能減退患者，可在不中斷ICIs的情況下用左甲狀腺素治療;而對于有癥狀的甲狀腺功能亢進者可能需要停止ICIs治療，并使用β-受體阻滯劑和卡咪唑。一旦癥狀緩解后，可在使用抗甲狀腺激素藥物的同時重新開始使用ICIs治療。50%的ICIs相關(guān)甲狀腺毒性可能是自限性的。

針對ICIs相關(guān)垂體中毒者，根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價（CTCAE）標準，存在2級及以上毒性的患者應(yīng)及時停用ICIs并酌情使用皮質(zhì)類固醇激素治療，可通過靜脈輸入激素減輕皮膚毒性反應(yīng)或嚴重的腎上腺功能減退等不良反應(yīng)。如果癥狀仍無法緩解，可使用相對應(yīng)的激素替代治療。

對于ICIs相關(guān)1型糖尿病患者，首選胰島素治療。最初考慮ICIs相關(guān)1型糖尿病患者為自身免疫所介導，有研究嘗試使用糖皮質(zhì)激素治療，但均未獲得成功，目前多數(shù)指南不推薦使用糖皮質(zhì)激素。

其他系統(tǒng)毒性治療

ICIs相關(guān)腎上腺功能不全者的治療應(yīng)在篩查全垂體軸的基礎(chǔ)上進行，同時結(jié)合檢查結(jié)果對癥治療。

大多數(shù)情況下，對于ICIs相關(guān)皮膚毒性的治療主要是采取局部使用類固醇激素和抗組胺劑，并繼續(xù)使用ICIs治療。對于嚴重皮膚毒性應(yīng)停藥。

ICIs相關(guān)腎臟、血液、心臟、神經(jīng)等系統(tǒng)毒性治療手段主要包括停藥、糖皮質(zhì)激素，并邀請相關(guān)專科醫(yī)師進行會診，進一步確定具體治療措施。