術(shù)前新輔助放化療對T3 期不同亞期中低位直腸癌患者預(yù)后的影響

糜英華，高登鵬，李 榮，王 相，張霄程，樊巧芝，劉振勇

中國已成為全球結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)最多的國家，直腸癌應(yīng)采用個體化綜合治療方式，進(jìn)行多學(xué)科評估制訂治療方案［1］。 目前，II、III 期局部進(jìn)展期直腸癌經(jīng)典的治療方式是新輔助放化療-全直腸系膜切除（TME）手術(shù)-術(shù)后輔助化療［2］。 術(shù)前的新輔助放化療可以提高保肛率、降低復(fù)發(fā)率、改善遠(yuǎn)期生存質(zhì)量［3］。 目前，臨床比較公認(rèn)的是新輔助治療對于I 期直腸癌價值并不大［4］。 對于T3 期直腸癌，有學(xué)者認(rèn)為T3a 期患者接受單純手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率并不高，考慮到新輔助放化療的不良反應(yīng)和支出，患者可能并未整體獲益［5］。 國內(nèi)對T3 期直腸癌患者進(jìn)一步分期，觀察新輔助治療對各期效果的文獻(xiàn)較少。 因此，本研究采用北美放射協(xié)會（RSNA）的分期標(biāo)準(zhǔn)，分析新輔助放化療對T3 期不同亞期中低位直腸癌患者預(yù)后的影響，為制定個體化的直腸癌治療方案提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2014 年1 月 ～2017 年12 月廊坊市人民醫(yī)院診斷為直腸癌的患者79 例，其中男45 例，女34 例。 根據(jù)術(shù)前是否行輔助放化療分為新輔助放化療組47 例和未行新輔助放化療組 32 例。 新輔助放化療組T3a 期 21 例、T3b 期15 例、T3c 期 11 例； 未行新輔助放化療組 T3a 期 17 例、T3b期 11 例、T3c 期 4 例。 兩組患者年齡、CEA、腫瘤分化程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05，表1）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受手術(shù)治療，治療前影像資料完整。 （2）術(shù)后病理診斷為直腸腺癌。 （3）腫瘤位于腹膜以下。 （4）治療前 MRI 評估為cT3 期。 （5）直腸癌分期 N0/N1，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（6）接受直腸癌治療前無既往放化療史。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過直腸手術(shù)；（2）合并炎癥性腸病等腸道疾病。

T3 亞期分期標(biāo)準(zhǔn)：患者均完成磁共振檢查，由高年資影像科醫(yī)生完成評估。 根據(jù)RSNA 標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤浸潤深度侵犯最遠(yuǎn)部位距離直腸固有肌層的距離 ＜5 mm 為T3a，5 ～10 mm為 T3b， ＞ 10 mm 為 T3c［6］。

1.2 治療方法 新輔助放化療組采用放化療結(jié)合，腫瘤及盆腔淋巴引流區(qū)放療劑量45 ～50 Gy/25 次，縮野至腫瘤區(qū)劑量 50 ～ 55 Gy/28 次。 每周連續(xù)照射 5 d，休息 2 d。 同期化療采用 XELOX（奧沙利鉑，130 mg/m2靜脈滴注，d1；同時口服卡培他濱，1 000 mg/m2，每天兩次，d1 ～ 14，休息 7 d）；FOLOX 4 （奧沙利鉑 85 mg/m2靜脈滴注，d1， 亞葉酸鈣 200 mg/m2，靜脈滴注 d1、2，氟尿嘧啶 400 mg/m2，靜脈推注 d1、2，氟尿嘧啶 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注 d1、2，每 2 周重復(fù)。 放化療結(jié)束后6 ～8 周行手術(shù)治療。術(shù)后建議患者行輔助化療，采用FOLOX 4 方案或XELOX 方案。

1.3 觀察指標(biāo) 新輔助放化療近期療效評估按照實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）：術(shù)后門診及電話隨訪患者，無局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為無瘤生存；局部復(fù)發(fā)為MR 或超聲檢查證實復(fù)發(fā)局限于盆腔內(nèi)，影像學(xué)檢查證實轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨或其他器官為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 記錄患者的死亡時間，比較同級別新輔助治療與未行新輔助治療的3 年無病生存率、 局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。隨訪時間內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等終點事件的定義為截尾。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗。計量資料以（）表示，采用 t 檢驗。 生存分析采用 Kaplan-Meier 方法，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 79 例直腸癌患者各期臨床資料比較［例（%），］

表1 79 例直腸癌患者各期臨床資料比較［例（%），］

項目 新輔助放化療組（n=47） 未行新輔助放化療組（n=32）T3a T3b T3c T3a T3b T3c性別（男/女） 13/8 8/7年齡（歲） 56.33 ± 10.62 60.83 ± 9.51 CEA（ng/ml）≤5 15（71.42） 9（60.0）＞ 5 6（28.57） 6（40.0）分化程度低分化 3（14.28） 3（20.0）高分化 18（85.71） 12（80.0）術(shù)后放療 4（19.04） 5（33.34）6/5 59.47 ± 9.79 10/7 6/5 2/2 58.41 ± 7.62 58.86 ± 8.78 61.75 ± 6.25 5（45.45）6（54.54）11（64.70） 7（63.63） 2（50.0）6（35.29） 4（36.36） 2（50.0）1（9.09）10（90.91）6（54.54）2（11.76） 1（9.09） 0（0.0）15（88.23） 10（90.91） 4（100.0）5（29.41） 5（45.45） 3（75.0）

2 結(jié)果

2.1 各亞組3 年無病生存率比較 隨訪期間新輔助治療組死亡7 例， 其中T3a 組1 例因意外事故死亡， 無病生存率84.78%。 無新輔助治療組死亡9 例，T3b 組1 例因腦血管疾病死亡，無病生存率72.72%，兩組整體無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.729，P=0.188）。 各亞組中 T3b 組組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜ 0.05），因 T3c 組人數(shù)較少，將 T3b 與 T3c 合并后采用新輔助治療組與未采用新輔助治療組組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.387，P=0.036）。 見表 2。

表2 79 例直腸癌患者不同分期3 年無病生存率比較［例（%）］

2.2 各亞組3 年復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率比較 無新輔助治療組T3c 期病例較少， 將其與T3b 合并進(jìn)行統(tǒng)計，T3b+ T3c 組間復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），T3a 組復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。 見表 3。

表3 79 例直腸癌患者不同分期復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率比較［例（%）］

3 討論

由于骨盆的骨性結(jié)構(gòu)， 腹膜折返以下的直腸無漿膜結(jié)構(gòu)，手術(shù)時不易獲得足夠切緣，中低位直腸癌直腸全系膜切除術(shù)切除不徹底可能較大，局部復(fù)發(fā)率較高［7］。 所以，通過術(shù)前新輔助放化療、術(shù)后化療等綜合方案改善預(yù)后，降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。 《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》中術(shù)前放化療適用于距肛門 ＜12 cm 的直腸癌，對于T3 和（或）N＋的可切除直腸癌患者，推薦術(shù)前放化療［8］。 但是，日本對可切除的中低位直腸癌并不推薦術(shù)前放療，《大腸癌治療指南（2016 年版）》推薦對于腹膜返折下局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為全直腸系膜切除術(shù)＋側(cè)方淋巴結(jié)清掃術(shù)［9］。

Park 等［10］對局部進(jìn)展期距肛緣 8 ～ 9 cm 的直腸癌患者進(jìn)行了長期隨訪，其認(rèn)為對于Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者，常規(guī)應(yīng)用術(shù)前放化療屬于過度治療。 腫瘤的浸潤深度是直腸癌預(yù)后的影響因素之一，有文獻(xiàn)報道，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度＜5 mm的T3 期直腸癌僅行 TME 手術(shù)5 年無病生存率就能達(dá)到85%［11］。 本組患者中無新輔助治療 T3a 期患者的 3 年無病生存率達(dá)到94.11%， 與采用新輔助放化療患者的無病生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且兩組T3a 期的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。但采用不同術(shù)前治療方案的T3b 期兩組生存率組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，T3b+c 組間復(fù)發(fā)率的差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，對于T3 期中低位直腸癌應(yīng)分期管理，T3a 期患者并不能從術(shù)前放化療中獲益，應(yīng)當(dāng)避免該分期的過度治療。

術(shù)前MR 評估腫瘤T 分期的準(zhǔn)確度是直腸癌分層管理的關(guān)鍵因素，何莊超等［12］的研究表明高分辨率MR 對直腸癌T分期總的診斷正確率為83%，其中T1 期診斷正確率98.1%，T2 期 89.6%，T3 期 85.8%，T4 期 92.5%，說明 MR 診斷的準(zhǔn)確性較高。 近年來，新輔助治療后病理完全緩解（pCR）是研究的熱點，對pCR 的后續(xù)處理策略，“等待觀察”還是局部切除或根治性手術(shù)，亦是目前爭議的熱點［13］。有學(xué)者認(rèn)為“等待觀察”策略與手術(shù)切除相比，不僅能夠提高保肛率，同時能夠獲得與手術(shù)切除同樣的腫瘤學(xué)預(yù)后［14］。 T3 期中低位直腸癌患者在新輔助放化療后病理完全緩解率以及T3a 期患者pCR 狀況及后續(xù)處理方案獲益比較需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

需要說明的是本研究納入了少量的N1 期患者， 主要是由于T3c 期患者病例較少，因為經(jīng)濟原因或嚴(yán)重副反應(yīng)等因素放棄術(shù)前新輔助治療的患者也較少， 未實現(xiàn)全部T3N0 病例入組使研究存在著一定瑕疵。

總體而言，對于T3 期中低位直腸癌患者應(yīng)分層評估制訂個體化治療方案，T3a 期可不必行新輔助放化療，直接手術(shù)切除，對于T3b 和T3c 期患者推薦新輔助放化療改善預(yù)后。