二甲雙胍多效能藥理作用的研究進展

楊周生(綜述)，陳曉宇(審校)

全球患有糖尿病的患者超過4.5億人，是心血管疾病和慢性腎病的高發(fā)病率及病死率的主要原因。自1957年以來，二甲雙胍一直被國內(nèi)外主要糖尿病指南推薦為高血糖管理的一線藥物，用于治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者。20世紀70年代，由于乳酸酸中毒的高風險，除了二甲雙胍外，其他雙胍類藥物均淡出了國際市場。1995年，二甲雙胍經(jīng)過幾十年在加拿大、歐洲和亞洲的監(jiān)測達到安全性要求后，獲準在美國上市使用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍除有降糖作用外還具有保護心血管、腎臟、抗腫瘤等其他作用。為更好地了解該藥在不同疾病中的應用情況，本文檢索了國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫收錄的二甲雙胍臨床應用相關(guān)文獻并進行歸納與總結(jié)，以期為該藥的臨床新應用提供參考。

1 二甲雙胍在糖尿病中的應用

二甲雙胍在改善血糖管理方面非常有效，且能顯著降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)[1～3]。研究[4]顯示，在美國有77%的初診為T2DM患者使用二甲雙胍作為一線治療藥物。在DISCOVER研究中[5]，全球的一線治療方法大多(70%)選擇二甲雙胍單藥治療(55.6%)或聯(lián)合磺脲類藥物進行治療(14.4%)。最常見的二聯(lián)治療方案是二甲雙胍聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑(23.5%)或磺脲類藥物(20.9%)。因此，可以推測全球每天約有2億糖尿病患者選擇二甲雙胍作為單藥治療或與磺脲類/二肽基肽酶-4抑制劑聯(lián)合使用。兩項大型前瞻性隨機試驗[2,3]顯示，二甲雙胍與其他降糖藥物對比，有降低HbA1c和減輕體重的療效。它主要通過減少肝糖的生成，并微弱發(fā)揮增強胰島素介導的周圍組織對葡萄糖的吸收和利用的作用[6]。一般認為二甲雙胍通過激活肝臟中腺苷酸活化依賴性蛋白激酶來抑制肝糖輸出，從而介導其抗高血糖作用，但也有證據(jù)[7]表明二甲雙胍也可能通過腸道途徑發(fā)揮作用。有報道[8]稱二甲雙胍改變了人體腸道菌群，提示該藥物的降血糖作用可能是通過調(diào)節(jié)腸道菌群數(shù)量的結(jié)果。雖然惡心和腹瀉等胃腸道不良反應較常見，但二甲雙胍一般耐受良好，嚴重和危及生命的不良反應較少發(fā)生。

2 二甲雙胍在心血管疾病中的應用

糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風險比正常人高5倍，且心肌梗死后心力衰竭和死亡的風險是正常人的4倍[9]。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會、歐洲糖尿病研究協(xié)會專家的共識，二甲雙胍現(xiàn)已成為T2DM的一線用藥[10，11]。二甲雙胍不僅能有效控制患者的血糖水平，而且有助于增強其全身代謝功能，并降低其體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、血漿甘油三酯(triglyceride,TG)水平和糖尿病心血管疾病并發(fā)癥的發(fā)生風險，是被美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會指南推薦的可使心血管系統(tǒng)獲益的降糖藥[12]。

2.1二甲雙胍在冠心病中的應用 Han等[13]薈萃分析中，對二甲雙胍對冠心病患者的潛在影響進行了分析，分析的數(shù)據(jù)來自包括1 066 408例患者的40項研究，冠心病患者給予二甲雙胍治療后，心血管病死率、全因死亡率、心血管事件發(fā)生率分別降至校正風險比0.81、0.67、0.83。在亞組分析中顯示，二甲雙胍能降低心肌梗死(校正風險比0.79)和心力衰竭(校正風險比0.84)患者的全因死亡率。根據(jù)他們的數(shù)據(jù)，可以得出結(jié)論，二甲雙胍可以降低冠心病患者的心血管病死率、全因死亡率和心血管事件。另外一項來自SAVOR-TIMI 53試驗的分析中，比較了二甲雙胍對T2DM患者和高心血管事件風險患者的心血管結(jié)局，二甲雙胍的使用明顯降低了全因死亡率(風險比0.75，95%置信區(qū)間0.59～0.95)。然而，二甲雙胍與心血管并發(fā)癥、心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的復合研究終點事件的低發(fā)生率無相關(guān)性，原因可能是觀察數(shù)據(jù)基于一個相對小的亞組，缺乏足夠的統(tǒng)計例數(shù)。

2.2二甲雙胍在高血壓病中的應用 合并高血壓的T2DM患者的病死率將會明顯高于單純T2DM患者[14]。英國一項糖尿病前瞻性研究[15]結(jié)果顯示，T2DM合并高血壓患者收縮壓每下降10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其與糖尿病相關(guān)的各種并發(fā)癥的發(fā)生風險將下降12%，死亡風險將下降15%，心肌梗死發(fā)生風險將下降11%，微血管病變風險將下降13%。有證據(jù)[16]顯示，在以非肥胖、非糖尿病的高血壓患者為對象的臨床研究中，加用二甲雙胍能顯著降低患者的收縮壓和舒張壓，與未加用二甲雙胍者的血壓比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這種降壓作用可能與其抑制不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)活性、提高一氧化氮(nitric oxide,NO)水平、恢復體內(nèi)ADMA-NO平衡有關(guān)[17]。因此二甲雙胍對單純的收縮壓、舒張壓或者兩者同時起作用。

2.3二甲雙胍在心力衰竭中的應用 二甲雙胍對T2DM合并心力衰竭患者可能是安全有效的。大型觀察性研究[18,19]顯示，與其他抗糖尿病治療相比，二甲雙胍有較低的病死率和心力衰竭住院率。在加拿大的一項研究[18]中，與磺脲類藥物治療相比，初診為心力衰竭的患者單用二甲雙胍可降低1年病死率(風險比0.66，95%置信區(qū)間0.44～0.97)。服用二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合治療的患者1年病死率也低于服用磺脲類藥物單藥療法的患者(風險比0.54，95%置信區(qū)間0.42～0.70)。在美國因心力衰竭而入院的患者中[19]，與使用胰島素或磺脲類藥物治療相比，使用二甲雙胍可降低1年病死率(24.7%，對照組36%，P<0.000 1)。使用二甲雙胍的患者全因再次入院和心力衰竭住院也比未使用胰島素增敏藥物的患者少見。然而，這兩項研究并不是前瞻性的、隨機的，也不是旨在研究二甲雙胍在該人群使用的安全性或有效性。在一項對低心室射血分數(shù)糖尿病患者的回顧性研究[20]中，二甲雙胍提高了1年生存率。9項隊列研究[21]揭示為糖尿病合并心力衰竭患者發(fā)病率和病死率之間的關(guān)系。與大多數(shù)磺脲類藥物相比，二甲雙胍可降低20%的病死率(風險比0.80，95%置信區(qū)間0.74～0.87，P<0.001)。因此，2006年美國食品和藥品管理局(FDA)撤消了充血性心力衰竭作為二甲雙胍的一個禁忌證。歐洲心臟病學會心力衰竭協(xié)會指出二甲雙胍應推薦作為輕度或中度腎功能減退的T2DM合并心力衰竭患者的一線治療[腎小球濾過率>30 ml/(min·1.73 m2)][22]。

3 二甲雙胍在慢性腎病中的應用

一項分析19 691例T2DM合并動脈粥樣硬化性疾病患者的數(shù)據(jù)研究[23]中首次提及，二甲雙胍的使用可能與降低T2DM合并腎功能損害患者心血管事件、發(fā)病率和病死率有關(guān)。腎小球濾過率在30～60 ml/(min·1.73 m2)的5 031例患者中，服用二甲雙胍的患者病死率低于非服用二甲雙胍的患者(風險比0.64，95%置信區(qū)間0.48～0.86，P=0.003)，而腎小球濾過率為30～44 ml/(min·1.73 m2)的患者受益最大(風險比0.57，95%置信區(qū)間0.35～0.92，P=0.02)。在瑞典的一項基于人群縱向研究[24](n=51 675)顯示，與磺酰脲類藥物和其他降血糖藥相比，二甲雙胍顯著降低合并不同程度慢性腎損害的T2DM患者全因死亡率的風險(P<0.05)。而研究[25，26]發(fā)現(xiàn)，高血清肌酐值>6 mg/L(>530 μmol/L)的糖尿病患者使用二甲雙胍時病死率升高(校正風險比1.35，95%置信區(qū)間1.20～1.51，P<0.000 1)。Lazarus等[27]的大型回顧性隊列研究顯示，二甲雙胍只有在腎小球濾過率<30 ml/(min·1.73 m2)的患者中才會增加乳酸性酸中毒的風險，腎小球濾過率處在30～44 ml/(min·1.73 m2)和45～59 ml/(min·1.73 m2)的患者使用二甲雙胍并不會增加乳酸性酸中毒的風險。中華醫(yī)學會糖尿病學分會和中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會制定的專家共識不推薦腎小球濾過率<45 ml/(min·1.73 m2)的患者起始二甲雙胍治療；已經(jīng)使用二甲雙胍的患者，若腎小球濾過率降到30～44 ml/(min·1.73 m2)則應減量使用，腎小球濾過率降到30 ml/(min·1.73 m2)以下則應停止使用[28]。因此，5期慢性腎臟病患者不推薦使用二甲雙胍。

4 二甲雙胍在腫瘤疾病中的應用

T2DM和癌癥有許多共同可變性的危險因素，包括肥胖、體育運動、飲食、酒精、吸煙和臨床表現(xiàn)前的長潛伏期因子。T2DM是胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌和乳腺癌的獨立危險因素[29]。研究[30,31]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)通路來抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，且隨著使用時間的延長和使用劑量的增加，其作用效應也隨之增強。結(jié)果顯示，與其他降糖藥相比，二甲雙胍能夠顯著降低T2DM患者腫瘤的患病率和病死率，有望成為抗腫瘤藥物研究的新熱點。一項研究[32]表明，抗糖尿病藥物的使用與患有乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌或胃癌的患者的生存率相關(guān)。根據(jù)臨床特征和治療因素調(diào)整后，二甲雙胍的使用與結(jié)直腸癌患者(風險比0.55，95%可信區(qū)間0.34～0.88)，以及其余的4種癌癥類型的患者(風險比0.75，95%可信區(qū)間0.57～0.98)有較好的總生存率相關(guān)性。相比之下，使用胰島素的患者與所有類型的癌癥有較差的生存率相關(guān)性(風險比1.89，95%置信區(qū)間1.57～2.29)，使用磺脲類藥物的患者與乳腺癌或胃癌有較差的總生存率相關(guān)性(分別為風險比2.87，95%置信區(qū)間1.22～6.80；風險比2.05，95%置信區(qū)間1.09～3.84)。病例對照和隊列研究的多重薈萃分析[33，34]顯示，使用二甲雙胍可降低10%～40%的癌癥發(fā)病率，病死率也降低了相似的范圍。相反，隨機對照試驗的薈萃分析[33]顯示癌癥發(fā)病率無顯著變化；然而，納入的隨機試驗是為了治療糖尿病或減少心血管事件而進行的，且基線中位年齡在47～60歲之間，隨訪時間也很短，這使得檢測二甲雙胍對癌癥發(fā)病率的影響存在不足。一項在美國臨床試驗注冊庫上注冊的臨床試驗分析[34]顯示，額外進行23項試驗檢查二甲雙胍對有癌癥風險參與者的影響，還有30項術(shù)前研究和30項輔助研究。該研究顯示，二甲雙胍的使用對癌癥發(fā)病率或癌癥病死率沒有影響似乎是不可能的。由于其他可用的降糖藥物對糖尿病患者的癌癥結(jié)局都沒有好處，所以當有固定劑量的聯(lián)合藥物可用時，推薦服用二甲雙胍和其他降糖藥物是有意義的。這使得它成為一種非常有吸引力的候選藥物用于預防癌癥。

5 二甲雙胍在多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)中的應用

PCOS是以長期無排卵和高雄激素水平為特征的婦科內(nèi)分泌疾病，也是生育期婦女月經(jīng)紊亂最常見的原因[35]。PCOS的發(fā)生與下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂及糖脂代謝異常有關(guān)[36]。循證醫(yī)學證據(jù)表明，二甲雙胍可降低血漿胰島素水平和雄激素水平，增加雌二醇分泌，改善PCOS患者的多毛癥，促進其月經(jīng)規(guī)律，并誘導排卵[35]。同時，二甲雙胍除可改善其胰島素抵抗和高血糖癥等代謝異常外，還可改善PCOS患者的受孕及生產(chǎn)存活率[37]。其機制可能與二甲雙胍減少胰島素分泌、降低體質(zhì)量、減輕胰島素抵抗、提高雌激素水平、降低雄激素水平等因素有關(guān)。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學會聯(lián)合美國內(nèi)分泌協(xié)會制定的PCOS臨床診治指南推薦二甲雙胍作為PCOS青少年患者單藥或多藥(聯(lián)合避孕藥/抗雄激素藥)聯(lián)合治療的一線用藥，其初始劑量為500 mg/d，隨后每周增加500 mg，直至2 000 mg/d(分2次餐時或餐后服用)，維持治療數(shù)月，直至排卵、月經(jīng)恢復；偏瘦的PCOS青少年患者的最低日劑量為850 mg/d，超重和肥胖患者則應維持在1 500～2 500 mg/d。另外，還有文獻[38，39]報道二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS能夠更好地改善患者的性激素水平，并提高患者的排卵率和妊娠率?？梢钥闯觯m然PCOS不是二甲雙胍的適應證，但國內(nèi)外應用該藥治療PCOS已有10多年的歷史。

6 結(jié)語

二甲雙胍已經(jīng)使用了60多年，是目前全球應用最廣泛的口服降糖藥之一，國內(nèi)外多種指南均推薦用于糖尿病患者的單一療法或固定劑量聯(lián)合療法。在臨床觀察研究中還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除有降糖作用外，對患有高血壓、冠心病、心力衰竭、慢性腎臟病、PCOS和腫瘤的患者有許多積極作用。二甲雙胍用于上述非糖尿病疾病治療的可能機制包括：激活AMPK通路，抑制血管平滑肌細胞增殖，減少單核細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附；改善糖代謝，提高外周組織對胰島素的敏感性，改善子宮內(nèi)環(huán)境；激活AMPK/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/絲氨酸/蘇氨酸激酶通路，阻滯細胞周期，抑制腫瘤細胞增殖等。二甲雙胍無明顯肝腎毒性，偶見消化道不良反應，多數(shù)患者能耐受，罕見乳酸中毒，且成本較低，具有廣闊的臨床應用前景。