8例緩解期高滴度血清抗體的天皰瘡患者臨床分析

金欣星，李思哲，左亞剛，晉紅中

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科 協(xié)和醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心 國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730

天皰瘡是一種嚴(yán)重的自身免疫性大皰性皮膚病，表現(xiàn)為松弛性的皮膚和/或黏膜表面的大皰、糜爛，組織學(xué)上可見到棘層松解、表皮內(nèi)大皰。其發(fā)病機(jī)制是患者產(chǎn)生針對表皮細(xì)胞間黏附因子的自身抗體，即抗橋粒芯蛋白(desmoglein，Dsg)抗體，主要針對Dsg- 1和Dsg- 3[1- 2]。有報道抗Dsg- 1和Dsg- 3抗體滴度與天皰瘡患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且會隨著病情控制而下降至正常水平，在病情復(fù)發(fā)時又急劇升高，故臨床常使用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定該自身抗體水平來鑒別天皰瘡類型、監(jiān)測患者病情、調(diào)整用藥和預(yù)測復(fù)發(fā)[3- 7]。但也有研究顯示，在個別患者中，抗Dsg- 1和Dsg- 3抗體水平并不完全與病情平行，在病情緩解期其抗體仍然為陽性[7- 8]。本研究分析2013年1月至2020年9月在本院皮膚科診治的134例天皰瘡患者中在病情長期穩(wěn)定狀態(tài)下抗體水平持續(xù)高滴度的8例天皰瘡患者臨床資料，為臨床診治此類患者提供參考。

資料和方法

資料收集2013年1月至2020年9月本院皮膚科診治并獲得隨訪的134例天皰瘡患者臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合天皰瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)為松弛性水皰、尼氏征陽性；病理表現(xiàn)為表皮內(nèi)水皰形成，可見棘層松解細(xì)胞；直接免疫熒光檢查表現(xiàn)為表皮細(xì)胞間IgG或C3沉積；間接免疫熒光示患者血清中存在抗表皮細(xì)胞間抗體或抗Dsg- 1/3抗體陽性；符合上述4條可確診天皰瘡[9]。(2)緩解期血清抗Dsg抗體水平(酶聯(lián)免疫吸附測定法測定)≥150 U/ml或較初始治療時下降≤20%(以最大檢測上限150 U/ml計算)。

排除標(biāo)準(zhǔn)(1)緩解期<1年；(2)臨床緩解期服用糖皮質(zhì)激素劑量>10 mg/d潑尼松當(dāng)量。

方法收集符合條件的天皰瘡患者，整理并分析其臨床資料，主要包括患者一般資料、臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫熒光、橋粒芯蛋白抗體檢測結(jié)果、治療方法、預(yù)后等。

結(jié) 果

一般情況符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者共8例，男女比為3∶5，年齡44～77歲，平均年齡(60±12)歲，6例為尋常型，紅斑型及皰疹樣天皰瘡各1例，天皰瘡病程24～85個月，平均(54±24)個月。8例天皰瘡患者中，皮膚和黏膜同時受累者為5例，皮損僅累及皮膚者2例(其中1例有雙側(cè)角膜上皮受累)，僅黏膜受累者1例。8例患者臨床緩解的持續(xù)時間為18～70個月(表1)。

間接免疫熒光除患者1僅完成緩解期的間接免疫熒光檢測外，其余患者均完成了首診(活動期)和緩解期的間接免疫熒光檢測。首診時有5例患者的滴度為1∶1280，1∶640和陰性各1例。緩解期8例患者的滴度介于1∶20～1∶1280，其中1例患者(患者2)滴度未見下降，1例(患者8)由陰性轉(zhuǎn)為1∶40，余下5例較首診時滴度均有下降(表1)。

抗Dsg- 1、Dsg- 3抗體8例患者首診時抗Dsg- 1抗體陽性和抗Dsg- 3抗體陽性者各為7例，其中2例患者(患者1和5)分別在病情緩解后19和21個月抗Dsg- 1抗體仍呈現(xiàn)高滴度狀態(tài)，5例患者(患者2～4和患者6、7)在病情緩解的18～70個月抗Dsg- 3抗體持續(xù)保持高滴度水平，還有1例患者(患者8)兩種抗體均呈高滴度，以抗Dsg- 1抗體更為明顯(表1、圖1)。

合并癥5例患者合并其他基礎(chǔ)疾病，分別為消化性潰瘍、帶狀皰疹、特發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性鼻炎各1例，同時合并重癥肌無力及系統(tǒng)性紅斑狼瘡者1例(表1)。

治療方案8例患者均系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，有效控制劑量為20～80 mg潑尼松當(dāng)量，其中1例(患者2)需同時每日服用2次沙利度胺25 mg，每周1次甲氨蝶呤10 mg，另有1例患者(患者6)需同時隔日服用1次復(fù)方環(huán)磷酰胺200 mg以控制病情。病情得到控制后，8例患者的服用藥物均逐步減量，緩解期使用的維持治療方案均有口服糖皮質(zhì)激素，劑量為2.5～10 mg潑尼松當(dāng)量，其中1例患者(患者1)仍在同時每周服用1次甲氨蝶呤5 mg，另有1例(患者2)則同時每天服用2次沙利度胺50 mg(表1)。

隨訪8例患者隨訪時長為21～85個月，臨床持續(xù)緩解時間18～70個月。其中僅1例患者(患者8)在19個月的緩解期后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，余患者目前仍處于臨床緩解狀態(tài)(表1)。

臨床緩解：患者臨床癥狀控制后持續(xù)緩解的時間；圖中部分高于150 U/ml的患者抗體水平未能獲得確切滴度，均以151 U/ml標(biāo)注，其中患者1抗Dsg- 3抗體水平始終為陰性，患者6和7抗Dsg- 1抗體水平始終為陰性

討 論

本研究回顧性分析2013年1月至2020年9月本院收治、經(jīng)過正規(guī)治療的134例患者。其中多數(shù)患者病情控制后抗體滴度均下降至正?；蜉^低水平，但有8例患者出現(xiàn)致病抗體持續(xù)高滴度狀態(tài)，這類現(xiàn)象臨床罕見。如何評估這些患者的轉(zhuǎn)歸、如何進(jìn)行激素減量給臨床醫(yī)生帶來很大挑戰(zhàn)。天皰瘡抗體(抗Dsg- 1和Dsg- 3抗體)在天皰瘡患者的診斷和治療隨訪中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，可作為天皰瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[9]。隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，抗體滴度可逐漸下降，病情復(fù)發(fā)時升高，故這些抗體可用作病情嚴(yán)重程度評估指標(biāo)。文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)既往曾有一些天皰瘡患者病情緩解而抗體檢測結(jié)果為陽性(>20 U/ml)的病例報道[8，10- 11]；抗體呈現(xiàn)更高水平(>100 U/ml)的多為個例報道，且患者臨床緩解期多不足1年。如Kamiya等[12]報道4例病情穩(wěn)定但抗體水平較高的尋常型天皰瘡患者，其中僅3例高于100 U/ml水平，但其臨床緩解期均為半年左右，無更長期的隨訪結(jié)果。同樣，Russo等[8]報道10例緩解期達(dá)6個月且抗體滴度高于100 U/ml的尋常型天皰瘡患者。但符合本研究條件，即患者臨床長期緩解(>1年)、僅使用維持治療劑量藥物[13]、抗體呈高滴度(≥150 U/ml或較初始治療時下降≤20%)的報道十分少見，僅查閱到Inaoki等[14]報道了分別緩解3年和7年的2例天皰瘡患者，其抗體水平持續(xù)≥150 U/ml；國內(nèi)李鎖等[7]收集了3年診治過的111例天皰瘡患者也僅發(fā)現(xiàn)4例患者有前述現(xiàn)象。但也正是這樣的病例更能證明部分天皰瘡患者在臨床緩解期抗體水平與病情不相平行，而患者抗體水平持續(xù)高滴度將給臨床治療帶來很大挑戰(zhàn)。

有報道抗Dsg- 1抗體持續(xù)高滴度預(yù)示皮膚容易復(fù)發(fā)，而抗Dsg- 3抗體持續(xù)高滴度并不預(yù)示黏膜復(fù)發(fā)[13，15]。本研究6例患者(1例皰疹樣天皰瘡、5例尋常型天皰瘡)出現(xiàn)持續(xù)性高滴度抗Dsg- 3抗體，患者黏膜并未復(fù)發(fā)，與既往研究結(jié)果相一致。但3例患者(1例紅斑型天皰瘡、2例尋常型天皰瘡)出現(xiàn)抗Dsg- 1抗體持續(xù)高滴度，其中1例尋常型天皰瘡患者(患者8)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。由此可見，尋常型天皰瘡患者出現(xiàn)抗Dsg- 1抗體持續(xù)高滴度時復(fù)發(fā)的概率明顯高于抗Dsg- 3抗體，與文獻(xiàn)報道相同。本研究有1例皰疹樣天皰瘡和1例紅斑型天皰瘡，此二型患者理應(yīng)具有較高的抗Dsg- 1抗體水平，但皰疹樣天皰瘡患者首診時血清中也出現(xiàn)了較高的抗Dsg- 3抗體，且在緩解期抗Dsg- 3抗體持續(xù)高水平，而抗Dsg- 1抗體降至陰性。另一紅斑型天皰瘡患者在疾病初期和治療后的緩解期抗Dsg- 1抗體持續(xù)高水平。這提示在該二型患者中抗Dsg- 1和Dsg- 3抗體致病作用有可能不同，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

天皰瘡的一線治療為系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，治療目標(biāo)是減少患者復(fù)發(fā)的同時盡量減少藥物帶來的不良反應(yīng)，因此激素劑量的調(diào)整十分關(guān)鍵[9]。而上述8例患者在長期無臨床癥狀的同時，用于監(jiān)測病情活動度的血清抗體卻遠(yuǎn)高于正常水平，這使其診治過程中的激素減量變得十分困難。關(guān)于不同的治療方案是否會對天皰瘡患者的抗體水平下降有所影響，目前相關(guān)報道較少。而本研究中的8例患者使用的也是指南[9]推薦的常規(guī)治療方案，與其他緩解期抗體水平正常下降的患者并未有所不同，故暫不認(rèn)為治療方案的不同會導(dǎo)致天皰瘡患者緩解期呈現(xiàn)高滴度的抗體水平。同理，臨床工作中診治抗Dsg- 1抗體持續(xù)高水平的天皰瘡患者時，激素減量應(yīng)適當(dāng)放緩，防止疾病復(fù)發(fā)，而對抗Dsg- 3抗體持續(xù)不下降者可考慮按本病的專家建議正常減量[9]。

國內(nèi)也曾有報道天皰瘡患者穩(wěn)定期出現(xiàn)高滴度抗Dsg抗體，其抗體變化規(guī)律為先隨疾病控制下降至陰性，后在隨訪中又逐步升高，且在病情穩(wěn)定的情況下長期保持高滴度的狀態(tài)[7，10]。本研究僅患者1呈現(xiàn)出同樣的抗體水平變化規(guī)律，而患者3和患者6抗體持續(xù)高于150 U/ml，余5例患者的抗體水平在治療初期出現(xiàn)過小幅度波動，但持續(xù)高于100 U/ml。國外亦有天皰瘡患者病情穩(wěn)定而抗體水平呈現(xiàn)高滴度的報道[8，11- 12，14]。目前認(rèn)為患者病情穩(wěn)定但抗體滴度高的可能原因是血清中主要存在的并非致病性IgG4亞型抗體，或存在的抗體僅能結(jié)合Dsg的非致病表位[16- 18]。與此同時，有研究者提出了僅能結(jié)合Dsg鈣依賴表位的抗體“構(gòu)象值”的概念，認(rèn)為其與患者疾病活動度相關(guān)性較臨床目前使用的“常規(guī)值”更好[12，19]。但也有研究者認(rèn)為這兩者與疾病活動度的相關(guān)性并無差別，測定抗體的“構(gòu)象值”無額外意義[4，20- 22]。

本研究存在一定局限性。首先，本研究為單中心的回顧性研究，由于該現(xiàn)象臨床罕見，最終只納入了8例符合條件的天皰瘡患者，樣本例數(shù)較少。其次，由于目前臨床使用的抗Dsg抗體檢測方法的限制，部分患者的檢測結(jié)果只能以大于150 U/ml的方式呈現(xiàn)，無法知曉患者臨床病情波動時自身抗體水平前后變化的程度。部分患者病情控制后數(shù)年內(nèi)檢測抗體水平持續(xù)>150 U/ml，但這并不能表明其抗體水平在治療前后未發(fā)生變化。

綜上，由于天皰瘡的罕見性，目前既有研究[4，12，19- 22]納入的患者數(shù)量均較少，且部分研究結(jié)論互相矛盾、尚存爭議，故穩(wěn)定期患者血清中存在高滴度抗體的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。但正如其他報道中高抗體滴度的臨床緩解天皰瘡患者，如何確定本研究8例患者血清中真實的致病抗體水平，及時調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量、減少藥物不良反應(yīng)，對患者本人十分重要。根據(jù)以往研究，對于此類患者需要對樣本進(jìn)行更大倍數(shù)的稀釋，才能得出最終確切數(shù)據(jù)。提醒廣大皮膚科醫(yī)生對于此類患者要密切隨訪，以便對其預(yù)后進(jìn)行科學(xué)判斷。本研究亦希望借由上述8例特殊的天皰瘡患者資料為臨床診治提供參考。