炎癥性腸病眼部表現(xiàn)的研究進展

穆燕菊，羅 娟，繆應(yīng)雷

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科，云南 昆明 650032

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種胃腸道的非特異性炎性病癥，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。近年來，我國IBD的發(fā)病率不斷攀升，預(yù)計2025年可達150萬例[1]。IBD的臨床表現(xiàn)除消化道癥狀外，還有6%～50%[2]的患者可并合骨骼、皮膚及眼等多個系統(tǒng)的腸外表現(xiàn)，且一種腸外表現(xiàn)的出現(xiàn)常預(yù)示多種腸外表現(xiàn)相繼出現(xiàn)的可能。有文獻報道[3]，約36.6%的IBD患者存在一種及以上的腸外表現(xiàn)，2.7%的患者甚至可出現(xiàn)5種腸外表現(xiàn)。UC的腸外表現(xiàn)發(fā)病率為12%～35%，CD的腸外表現(xiàn)發(fā)病率則為25%～70%[4]。IBD的眼部表現(xiàn)較其他腸外表現(xiàn)少見，最早由Crohn在1925年提出(角膜軟化癥和干眼癥)，目前發(fā)病率為0.3%～10%[5]，其中UC(主要為全結(jié)腸型)眼部表現(xiàn)發(fā)病率為1.6%～5.4%，CD(主要為結(jié)腸型、回結(jié)腸型)則為3.5%～6.8%[4]。一項希臘的大型回顧性研究[6]報道，IBD的眼部表現(xiàn)好發(fā)于女性(54.55%)和CD患者(81.82%)。對于兒童，15項研究(7 467例)報道，兒童IBD眼部表現(xiàn)發(fā)病率為0.62%～1.82%，以葡萄膜炎最常見[7]。盡管較多研究認為CD眼部表現(xiàn)發(fā)病率較UC高，但仍存在較大爭議。

根據(jù)眼部疾病與IBD的病理生理機制關(guān)系可將眼部表現(xiàn)分為3類：(1)原發(fā)性眼部疾病，該類又細分為眼球疾病(角膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎)、眼部神經(jīng)血管疾病(視神經(jīng)病變、眼部血管閉塞)及眶周疾病(眼眶假瘤、淚腺炎)；(2)繼發(fā)性眼部疾病，包括藥物相關(guān)性眼部疾病及吸收不良相關(guān)性眼部疾??；(3)相關(guān)性眼部疾病(結(jié)膜炎、角膜炎等)。由于IBD眼部表現(xiàn)起病隱匿且缺乏特異性，常導(dǎo)致漏診漏治，顯著影響致殘/致死率。本文將對IBD眼部表現(xiàn)的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、治療方式等概述。

1 原發(fā)性眼部疾病

原發(fā)性眼部疾病與IBD的胃腸道炎癥活躍程度相關(guān)，且對抗胃腸道表現(xiàn)的治療有較好反應(yīng)。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)可劃分為眼球疾病、眼部神經(jīng)血管疾病和眶周疾病3類。IBD原發(fā)性眼部疾病以表層鞏膜炎及葡萄膜炎最常見，較少見的原發(fā)性眼部疾病包括視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜血管炎等[8]。IBD原發(fā)性眼部疾病的發(fā)病機制尚不明確，主流觀點認為：(1)腸道炎癥產(chǎn)生的抗原—抗體復(fù)合物在眼部沉積；(2)免疫紊亂，Santeford等[9]報道巨噬細胞介導(dǎo)的自噬紊亂與葡萄膜炎存在潛在聯(lián)系；(3)各組織器官可能具有相似的抗原性，有學(xué)者提出[2]，睫狀體非色素上皮、角質(zhì)形成細胞、軟骨細胞、腸道存在共同抗原(原肌球蛋白的一種亞型)，可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)；(4)遺傳易感性，IBD患者HLA-B27及HLA-DRB1*0103陽性率與眼、關(guān)節(jié)等多種腸外表現(xiàn)有關(guān)。

1.1 眼球疾病

1.1.1 表層鞏膜炎(episcleritis)：表層鞏膜為覆蓋在鞏膜表面富含血管的薄層結(jié)締組織。表層鞏膜炎是IBD最常見的眼部表現(xiàn)之一，可見于高達29%的IBD患者[8]，以年輕女性受累為主。但亦有研究報道其發(fā)病率較低，Troncoso等報道IBD患者表層鞏膜炎發(fā)病率為2%～5%[4]。Karmiris等[6]報道1 860例IBD患者中，55例伴發(fā)眼部表現(xiàn)(包括45例CD患者，10例UC患者)，其中表層鞏膜炎占16例(受累者均為CD患者)，可見表層鞏膜炎可能更高發(fā)于CD患者。一些臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，與其他眼部表現(xiàn)相比，表層鞏膜炎與IBD的活動期更密切相關(guān)，且可隨IBD的胃腸道癥狀治療緩解而緩解。

表層鞏膜炎的典型表現(xiàn)為眼紅(單眼多見，裂隙燈下呈結(jié)節(jié)狀、扇形或彌漫性分布)、輕度疼痛或壓痛、畏光、流淚、偶伴眼瞼浮腫，無視力模糊、瞳孔對光反射異常及角膜受累。表層鞏膜炎時充血水腫局限于鞏膜表層，多呈暗紅色，透過其可見到白色鞏膜，局部注射2.5%的去氧腎上腺素后迅速變白[8]。表層鞏膜炎可反復(fù)發(fā)作并向深部擴散，導(dǎo)致深層鞏膜炎[4]。其診斷基于其典型臨床表現(xiàn)，需注意與結(jié)膜炎、深層鞏膜炎及葡萄膜炎相鑒別。表層鞏膜炎多為良性病變且呈自限性，輕度患者可以給予滴眼液、人工眼淚、冷敷對癥治療，若癥狀較重且不能隨IBD控制而緩解，可以局部使用或口服非甾體類抗炎藥及類固醇激素，但需注意非甾體類抗炎藥可加劇胃腸道癥狀，使用前需眼科和消化科醫(yī)師共同商討。

1.1.2 鞏膜炎(scleritis)：鞏膜炎是IBD較少見的眼部表現(xiàn)，發(fā)病率不到1%，可致使永久性視力喪失，老年患者多見，需積極治療[10]，分為前鞏膜炎(結(jié)節(jié)性、彌漫性、壞死性)及后鞏膜炎。有文獻[8]報道，鞏膜炎在IBD中以前鞏膜炎多見，可發(fā)生于多達18%的IBD患者，常在IBD診斷之后出現(xiàn)，且與腸道的炎癥活動性有關(guān)。但亦有研究[11]認為，鞏膜炎與表層鞏膜炎不同，不總是與活動性IBD有關(guān)，也可發(fā)生于IBD緩解期，存在一定爭議。而關(guān)于IBD伴發(fā)后鞏膜炎的報道罕見。

鞏膜炎的臨床表現(xiàn)較表層鞏膜炎更嚴重，前鞏膜炎可出現(xiàn)眼紅(可呈紫紅色、藍色)、重度眼痛并可放射到面部及頭部、夜間加重、視力下降等。前鞏膜炎充血水腫的深部鞏膜血管不能被棉簽等按壓移動，局部注射去氧腎上腺素亦不會變白[11]。反復(fù)發(fā)作的前鞏膜炎可致鞏膜變薄，甚至出現(xiàn)穿孔。后鞏膜炎眼紅少見，可表現(xiàn)為不同程度的眼痛、視網(wǎng)膜皺襞、晶狀體積液、閉角型青光眼或滲出性視網(wǎng)膜脫離等[8]。約50%的鞏膜炎存在潛在的全身性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎等結(jié)締組織病以及IBD，也見于細菌、病毒感染后，故診斷時需慎重。鞏膜炎需注重全身性治療，輕癥患者通常給予口服非甾體類抗炎藥，但處于IBD急性活動期時需謹慎使用，重癥患者則給予類固醇激素或免疫抑制劑全身性治療，可同時控制IBD腸道癥狀及眼部疾病[12]。為避免類固醇激素的不良反應(yīng)，應(yīng)避免長期使用。

1.1.3 葡萄膜炎(uveitis)：葡萄膜炎是西方發(fā)達國家不可逆性失明的第三大原因，按發(fā)病部位分為前、中、后及全葡萄膜炎。IBD患者葡萄膜炎發(fā)病率為5%～10%，以前葡萄膜炎為最常見類型[8]。一項希臘回顧性分析[6]報道了55例IBD伴發(fā)眼部表現(xiàn)患者中，31例為前葡萄膜炎(包括25例CD患者，6例UC患者)。雖然前葡萄膜炎為最常見類型，但亦有對其他類型的報道。Lin等[13]報道中葡萄膜炎可見于10%的IBD患者。IBD伴發(fā)后葡萄膜炎及全葡萄膜炎的報道較少見。葡萄膜炎可在IBD的任何期間出現(xiàn)，多認為與腸道炎癥活動度及發(fā)病部位無關(guān)，但存在爭議。此外，葡萄膜炎與IBD的其他腸外表現(xiàn)有關(guān)，特別是結(jié)節(jié)性紅斑和周圍性關(guān)節(jié)炎，因此，當遇到IBD患者同時存在眼部異常及其他腸外表現(xiàn)時，需考慮葡萄膜炎的可能。

葡萄膜炎可以是原發(fā)性的，也可由藥物或系統(tǒng)性疾病所致，癥狀重，可致盲。前葡萄膜炎起病隱匿，為非肉芽腫性炎，IBD患者HLA-B27陽性時更易發(fā)。急性前葡萄膜炎除眼痛、畏光流淚及視力減退等表現(xiàn)，尚可出現(xiàn)睫狀肌充血、瞳孔縮小、角膜后沉積物、房水閃光及虹膜后黏連5個典型體征，但慢性前葡萄膜炎癥狀不明顯。中間葡萄膜炎可出現(xiàn)眼前黑飄動、視力減退等。后葡萄膜炎甚至出現(xiàn)暗點、視物變形及視野缺損等。IBD伴發(fā)葡萄膜炎可出現(xiàn)多種眼部嚴重并發(fā)癥。脈絡(luò)膜新生血管形成則是IBD伴發(fā)葡萄膜炎患者的另一種較罕見的并發(fā)癥[8]。對于葡萄膜炎的治療，常根據(jù)疾病嚴重程度，在散瞳藥的基礎(chǔ)上選用局部或全身使用類固醇激素和免疫抑制劑。環(huán)孢素、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶及抗TNF-α藥物可有效治療IBD及IBD相關(guān)的眼部表現(xiàn)[4]。在澳大利亞，英夫利昔單抗及阿達木單抗也已被批準用于葡萄膜炎的治療[14]，但需注意其也可加重或?qū)е卵鄄勘憩F(xiàn)，詳見后續(xù)藥物相關(guān)性眼病。此外，維多珠單抗、烏司他單抗在IBD臨床試驗中表現(xiàn)出較好的療效，但對IBD的眼部表現(xiàn)尚無確切的療效證據(jù)。

1.2 眼部神經(jīng)血管疾病IBD伴發(fā)眼部神經(jīng)血管疾病較其他眼部表現(xiàn)少見，缺乏系統(tǒng)的流行病學(xué)資料，以個案報道及回顧性分析為主。據(jù)報道IBD患者中多發(fā)性硬化癥、脫髓鞘及視神經(jīng)炎較對照組更高發(fā)。目前已有多篇文章報道IBD患者出現(xiàn)球后視神經(jīng)炎，主要表現(xiàn)為視力喪失、眼球轉(zhuǎn)動時眼球后部牽引樣疼痛、瞳孔傳入障礙[8]。亦有文獻報道IBD患者伴發(fā)視乳頭炎，出現(xiàn)視乳頭及視網(wǎng)膜血管充血、視乳頭周圍視網(wǎng)膜水腫、火焰狀出血、黃白色滲出等眼底改變。由于IBD的血液成高凝狀態(tài)，且受炎癥影響可能導(dǎo)致視神經(jīng)的營養(yǎng)毛細血管網(wǎng)狹窄閉塞，從而誘發(fā)罕見的缺血性視神經(jīng)病變[15]。此外，有學(xué)者[11]報道，IBD患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜分支或中央動脈閉塞、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞、視網(wǎng)膜血管炎等。這些疾病需盡早識別并積極治療，但缺乏明確的治療策略。

1.3 眶周疾病IBD可出現(xiàn)眼眶周圍的肌肉、腺體及結(jié)締組織非特異性炎癥，以眼眶假瘤、淚腺炎為代表。眼眶假瘤在UC和CD中均有報道，但更好發(fā)于CD，女性受累較男性多見[15]。眼眶假瘤的臨床表現(xiàn)多為：眼突、眼痛、眼瞼水腫、眼球移動障礙、復(fù)視等，嚴重時可并發(fā)視網(wǎng)膜脫落、脈絡(luò)膜炎，需與感染性眼眶蜂窩織炎及甲狀腺眼病相鑒別。可通過CT或MRI進行診斷，并對與其他眼眶疾病相鑒別有一定意義。淚腺炎被認為是IBD的一種臨床癥狀，多表現(xiàn)為單側(cè)上眼瞼水腫、局部紅腫、疼痛、流淚，以對因治療為主，輔以抗感染治療。

2 繼發(fā)性眼部疾病

繼發(fā)性眼部疾病可以繼發(fā)于原發(fā)性眼部疾病，也可由IBD的治療過程或其他因素(如年齡、遺傳易感性及其他伴隨疾病等)引起，本文將IBD相關(guān)的繼發(fā)性眼病分為藥物相關(guān)性眼病及吸收不良相關(guān)性眼病兩類。激素、氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑、生物制劑為目前治療IBD的主流藥物，部分患者需手術(shù)治療，但這些治療手段均可能誘發(fā)眼部疾病。發(fā)病機制尚不明確。

2.1 藥物相關(guān)性眼病藥物相關(guān)性眼病從嚴格意義上講并不能歸為IBD引起的眼部表現(xiàn)，但由于患者長期使用這些藥物，在臨床診療過程中需謹慎藥物引起的異常改變。本文將從以下5個方面對其進行闡述：(1)激素：目前已公認激素不良反應(yīng)較大，可誘發(fā)白內(nèi)障(發(fā)病率13%)和眼內(nèi)壓升高(青光眼，發(fā)病率20%)，應(yīng)避免長期使用。(2)氨基水楊酸制劑：據(jù)報道[8]，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪對IBD的腸道癥狀有較好療效，但與特發(fā)性顱內(nèi)高壓有關(guān)，可能進一步誘發(fā)視神經(jīng)損傷。當然IBD也與腦血栓形成有關(guān)，可引起特發(fā)性顱內(nèi)高壓。Cury等[16]發(fā)現(xiàn)，5-氨基水楊酸的使用與干眼癥相關(guān)。(3)免疫抑制劑：Mintz等[17]報道，使用甲氨蝶呤后，若淚液中甲氨蝶呤水平接近血清中的水平，將對結(jié)膜、角膜及眼瞼產(chǎn)生刺激。此外，環(huán)孢素可能引起視神經(jīng)病變。羥氯喹可誘發(fā)視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜色素沉著，若使用羥氯喹對IBD進行免疫治療時，需監(jiān)測其視網(wǎng)膜毒性。(4)生物制劑：目前已有多篇文獻相繼報道TNF-α抑制劑可引起多個眼部結(jié)構(gòu)的并發(fā)癥，包括感染、炎癥、腫瘤、脫髓鞘及視網(wǎng)膜靜脈阻塞等[4，14]。①感染：TNF-α抑制劑帶來的最大威脅是機會性感染，F(xiàn)onollosa等[18]報道1例接受依那西普治療的患者發(fā)生結(jié)核性葡萄膜炎。由此可見，使用TNF-α抑制劑應(yīng)避免接種活疫苗，降低感染風險。②炎癥：據(jù)報道[14]，TNF-α抑制劑治療青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎時，阿達木單抗誘發(fā)葡萄膜炎的發(fā)病率約4.3%，依那西普約2.2%，英夫利昔單抗則約1.1%。同時，TNF-α抑制劑誘發(fā)視神經(jīng)炎[19]、眼眶肉芽腫、眼眶肌炎、角膜炎、鞏膜炎等亦有報道。③腫瘤：Damento等[20]報道3例患者在接受抗TNF-α治療后發(fā)生葡萄膜黑色素瘤。④脫髓鞘：Ban等[21]報道1例英夫利昔單抗相關(guān)的動眼神經(jīng)脫髓鞘。Katsanos等[15]對存在視神經(jīng)受累的IBD患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α藥物可通過直接損失神經(jīng)組織，引起視神經(jīng)病變，可見很多時候很難確定IBD眼部表現(xiàn)的確切原因。但Alexandre等[22]對接受抗TNF-α治療后發(fā)生視神經(jīng)炎的IBD患者進行分析，認為尚不能確定IBD在TNF-α抑制劑治療后是否可以增加視神經(jīng)炎風險。⑤視網(wǎng)膜靜脈阻塞：盡管抗TNF-α可降低心血管風險，但約4.5%的患者在接受抗TNF-α治療后發(fā)生血栓栓塞事件，特別是IBD可能增加血栓栓塞風險，澳大利亞曾對6例抗TNF-α治療相關(guān)的視網(wǎng)膜靜脈阻塞病例進行分析報道[14]。(5)其他：用于緩解IBD腹痛的抗膽堿能藥物可加重閉角型青光眼?？傊?，在IBD診療過程中，若出現(xiàn)與藥物相關(guān)的眼部損傷，應(yīng)立即停藥相關(guān)藥物，并在多學(xué)科專家指導(dǎo)下更換其他藥物。

3 相關(guān)性眼部疾病

相關(guān)性眼部疾病與IBD無相關(guān)性，但基于人群研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者比普通人群易感該類眼部疾病，發(fā)病機制不明。有文獻報道，該類疾病包括結(jié)膜炎、復(fù)發(fā)性角膜糜爛、角膜潰瘍、青光眼、視網(wǎng)膜動脈狹窄等[24]。Cury等[16]報道IBD患者中結(jié)膜炎、瞼緣炎及白內(nèi)障較普通人發(fā)病率高，但因受年齡及其他潛在因素影響，很難在這些事件與IBD之間建立明確的關(guān)系。Walldorf等[26]對61例IBD患者研究發(fā)現(xiàn)，53例存在眼部異常，主要表現(xiàn)為視力下降及眼部異物感，其中白內(nèi)障67.2%、瞼緣炎45.9%。IBD并發(fā)角膜病變最早由Crohn在1925年提出(角膜軟化癥)。潰瘍性角膜炎可以獨立發(fā)病，也可繼發(fā)于IBD伴發(fā)的活動性鞏膜炎，且角膜炎在具有IBD家族史的葡萄膜炎患者中也更高發(fā)[8]。Czompa等[27]報道IBD患者的角膜較健康對照組變薄，且淚膜穩(wěn)定性降低，尤其是CD，因此，IBD患者應(yīng)盡量避免角膜屈光手術(shù)。

總之，IBD眼部表現(xiàn)復(fù)雜多樣，從輕度到可致盲的重度表現(xiàn)均有報道，已引起廣泛關(guān)注。IBD的眼部表現(xiàn)缺乏特異性，這就要求臨床醫(yī)師在實踐過程中注意以下三點：(1)加強對其的全面認識，盡量做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療，改善預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。(2)注意加強多科室的交流，特別是消化科、胃腸科及眼科。(3)對于IBD患者，盡量勸其進行眼科檢查。