選擇性鈣離子通道阻滯劑聯(lián)合選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療腸易激綜合征的Meta分析

魏 延， 劉震雄， 張 哲， 韓 偉， 呂丹丹， 謝燕東， 趙曙光

空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710038

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種常見(jiàn)的功能性胃腸病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛，并與排便相關(guān)和(或)伴隨排便習(xí)慣改變[1]。它具有患病率高、易復(fù)發(fā)、病程長(zhǎng)、患者生活質(zhì)量差、醫(yī)療資源消耗大等特點(diǎn)[2]。全球IBS患病率為8.8%～11.2%[3-4]，中國(guó)普通人群患病率約為6.5%[5]。IBS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，動(dòng)力紊亂、內(nèi)臟高敏感性和中樞敏化在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用。目前尚缺乏特效治療方法，臨床上以對(duì)癥治療為主。以匹維溴銨和奧替溴銨為代表的選擇性鈣離子通道阻滯劑(selective calcium channel blockers，SCCBs)，能夠緩解胃腸平滑肌痙攣、降低內(nèi)臟高敏感性，對(duì)IBS有確定的臨床效果[6-7]。近年研究表明，IBS患者合并抑郁和(或)焦慮者多見(jiàn)，精神心理因素是IBS發(fā)病和加重的重要因素[8-9]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是一種新型抗抑郁藥物，具有良好的安全性、有效性和耐受性，目前被用作抑郁癥和許多其他精神疾病的一線藥物治療[10]。該類藥物主要包括：氟西汀、舍曲林、西酞普蘭和艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀。目前，SSRIs類藥物對(duì)IBS的治療效果報(bào)道并不一致[11-12]，一些SCCBs聯(lián)合SSRIs治療IBS的臨床研究樣本量較小，結(jié)論也不一致。本研究采取Meta分析的方法對(duì)SCCBs聯(lián)合SSRIs治療IBS的臨床效果和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為IBS的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索采用計(jì)算機(jī)方式系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang)和維普(VIP)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，查找SCCBs聯(lián)合SSRIs治療IBS的相關(guān)文獻(xiàn)，并采用手工方式檢索納入文獻(xiàn)后面的參考文獻(xiàn)，進(jìn)一步查找與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)。檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年1月30日。計(jì)算機(jī)檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，不同數(shù)據(jù)庫(kù)適當(dāng)調(diào)整檢索策略。使用的中文檢索詞主要有：腸易激綜合征、血清素?cái)z取抑制藥、5-羥色胺再攝取抑制劑、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明、匹維溴銨、奧替溴銨等；使用的英文檢索詞主要有：irritable bowel syndrome、IBS、serotonin uptake inhibitors、selective serotonin reuptake inhibitor、SSRI*、*citalopram、fluoxetin*、fluvoxamin*、paroxetin*、sertralin*、pinaverium bromide、otilonium bromide等。按照預(yù)先制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，兩名研究人員分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)。

1.2.2 研究對(duì)象：根據(jù)羅馬標(biāo)準(zhǔn)診斷的IBS患者，年齡≥16歲。

1.2.3 干預(yù)措施：兩組均使用相同的SCCBs治療；聯(lián)合治療組在SCCBs單獨(dú)治療組基礎(chǔ)上加用SSRIs，不限制具體藥品種類。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)：各原始研究參照臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)確定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：治療后主要臨床癥狀消失，腸道功能正常；有效：臨床癥狀明顯改善，腹瀉或便秘次數(shù)減少一半以上，大便性狀接近正常或正常；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者為無(wú)效[13]。主要指標(biāo)為臨床治療的總有效率，總有效率為顯效與有效之和占總例數(shù)的百分比。次要指標(biāo)為治療后焦慮、抑郁癥狀評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除SSRIs和SCCBs治療外，同時(shí)聯(lián)合其他治療措施；(2)治療時(shí)間少于2周；(3)基于同一項(xiàng)研究的重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(4)無(wú)法提取研究的原始數(shù)據(jù)，且無(wú)法向作者索取。(5)非中、英文文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)6.2推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[14]，兩名研究者單獨(dú)對(duì)擬納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，兩名研究者根據(jù)預(yù)先設(shè)定的表格分別獨(dú)立提取研究數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，主要包括納入研究的基本特征、研究方法、結(jié)局指標(biāo)等。對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取中發(fā)生分歧通過(guò)討論決定，必要時(shí)聯(lián)系文獻(xiàn)作者。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.3和Stata 14.2對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference，SMD)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)根據(jù)公式計(jì)算需治療例數(shù)(number needed to treat，NNT)和受損害例數(shù)(number needed to harm，NNH)[15-16]。采用Q檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P>0.1且I2<50%，則認(rèn)為納入研究之間同質(zhì)性較好，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則通過(guò)Meta回歸查找臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的來(lái)源，視情況進(jìn)行亞組分析或選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。采用Stata 14.2對(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析，采用Egger’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果共檢索478篇文獻(xiàn)，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并對(duì)47篇文獻(xiàn)的全文進(jìn)行仔細(xì)閱讀，最終納入13篇文獻(xiàn)[17-29]，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，共計(jì)受試者1 306例，其中649例接受SCCBs和SSRIs的聯(lián)合治療，657例接受SCCBs單獨(dú)治療。納入研究的基本情況如表1所示。

表1 13篇納入研究的一般特征Tab 1 Main characteristics of the 13 studies included in the Meta-analysis

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入13篇RCTs研究中，3項(xiàng)[19，23-24]研究描寫(xiě)了隨機(jī)方法，所有研究基線資料具有可比性，統(tǒng)計(jì)方法合理，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)描寫(xiě)詳細(xì)且完整，未選擇性報(bào)告結(jié)果，所有研究均未描述分配隱藏、盲法及其他偏倚情況(見(jiàn)圖2)。

圖2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖)Fig 2 Methodological quality assessment of the included studies (Cochrane risk of bias summary)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：13篇研究[17-29]按照相應(yīng)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)道了總有效率。聯(lián)合治療組合并后的總有效率為88.91%(577/649)；SCCBs單獨(dú)治療組合并后的總有效率為66.06%(434/657)，各研究間具有中等異質(zhì)性(P=0.01，I2=52%)。將IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)、SCCBs藥品名稱、SSRIs藥品名稱和治療周期等作為協(xié)變量進(jìn)行Meta回歸，發(fā)現(xiàn)該4項(xiàng)因素均不是異質(zhì)性的來(lái)源，同時(shí)進(jìn)行亞組分析顯示，僅有SCCBs的藥品名稱有亞組間異質(zhì)性(P=0.05，I2=73.3%)。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(見(jiàn)圖3)。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的總有效率高于SCCBs單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.31，95%CI：1.20～1.43，P<0.00001)。合并風(fēng)險(xiǎn)差RD=0.22，95%CI：0.16～0.27，換算成NNT為4.5，95%CI：3.7～6.3，即每4.5例IBS患者在使用SCCBs基礎(chǔ)上加用SSRIs，就會(huì)增加1例有效治療患者。

自我是人性的必然組成部分，但是，這一代小孩為什么會(huì)唯我獨(dú)尊到目空一切的程度呢？我想，很大原因就是，我們大部分家庭中，孩子的情緒、利益和需要都受到了父母的空前尊重。從小孩出生開(kāi)始，就營(yíng)造了一種氛圍——孩子，你是家庭的核心，我們做的一切都是為了你。

圖3 聯(lián)合治療組和SCCBs單獨(dú)治療組總有效率比較的森林圖Fig 3 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on total effective rate

2.3.2 治療后焦慮評(píng)分：納入的3項(xiàng)研究[17，19，24]報(bào)道了治療前后焦慮評(píng)分，各研究治療前兩組間焦慮評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后焦慮評(píng)分下降。2項(xiàng)[17，24]研究采用SAS評(píng)分，1項(xiàng)[19]研究采用HAMA評(píng)分。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.01，I2=78%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(見(jiàn)圖4)。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療后的焦慮評(píng)分低于SCCBs單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.72，95%CI：-1.30～-0.14，P=0.02)。

圖4 聯(lián)合治療組和SCCBs 單獨(dú)治療組治療后焦慮評(píng)分比較的森林圖Fig 4 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on anxiety scores after treatment

2.3.3 治療后抑郁評(píng)分：納入的5項(xiàng)[17，19，24-26]研究報(bào)道了治療前后抑郁評(píng)分，各研究治療前兩組間抑郁評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后抑郁評(píng)分下降。2項(xiàng)[17，24]研究采用SDS評(píng)分，3項(xiàng)[19，25-26]研究采用HAMD評(píng)分。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.0007，I2=79%)，按照抑郁評(píng)分量表進(jìn)行亞組分析，仍無(wú)法完全消除組內(nèi)的異質(zhì)性，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(見(jiàn)圖5)。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組治療后的抑郁評(píng)分低于SCCBs單獨(dú)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.97，95%CI：-1.18～-0.76，P<0.00001)。

圖5 聯(lián)合治療組和SCCBs單獨(dú)治療組治療后抑郁評(píng)分比較的森林圖Fig 5 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on depression scores after treatment

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率：7項(xiàng)研究[18，20，23-25，27-28]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，但3項(xiàng)[20，27-28]研究中兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率均為0，因此，僅對(duì)4項(xiàng)[18，23-25]研究的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行Meta分析。聯(lián)合治療組合并后的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.5%(14/164)；SCCBs單獨(dú)治療組合并后的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.1%(19/157)。各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性(P=0.18，I2=38%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(見(jiàn)圖6)。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.72，95%CI：0.37～1.38，P=0.32)。

圖6 聯(lián)合治療組和SCCBs單獨(dú)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Fig 6 Forest plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on incidence of adverse reactions

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測(cè)以總有效率為指標(biāo)，對(duì)納入的13項(xiàng)文獻(xiàn)逐一剔除進(jìn)行敏感性分析，使用隨機(jī)效應(yīng)模型得到結(jié)果和總的合并值無(wú)明顯差異，表明本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性(見(jiàn)圖7)?？傆行什捎肊gger’s檢驗(yàn)(P=0.105)顯示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

圖7 聯(lián)合治療組和SCCBs單獨(dú)治療組總有效率的敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis plot of SCCBs plus SSRIs versus SCCBs alone on total effective rate

3 討論

IBS是一種多維度的疾病，胃腸道動(dòng)力紊亂、內(nèi)臟高敏感性、腸-腦互動(dòng)異常和心理社會(huì)因素在其發(fā)病中發(fā)揮重要作用[11，30]。目前臨床治療主要是處理發(fā)病機(jī)制中的危險(xiǎn)因素和改善主要的臨床癥狀。本Meta分析結(jié)果顯示，在SCCBs基礎(chǔ)上聯(lián)用SSRIs類抗抑郁藥，對(duì)IBS患者的總體療效優(yōu)于單用SCCBs，能顯著改善患者抑郁和焦慮癥狀，有效提升生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。對(duì)于伴隨抑郁、焦慮狀態(tài)或常規(guī)治療效果不佳的IBS患者，可以建議SCCBs聯(lián)合SSRIs治療方案。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道刺激的感知異常和腦-腸軸調(diào)節(jié)異常參與IBS的發(fā)生，5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)作為一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)參與其中。人體內(nèi)約5%的5-HT存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有調(diào)節(jié)情緒、睡眠等作用；約95%存在于胃腸道，通過(guò)激活腸道內(nèi)不同類型的5-HT受體，在胃腸道動(dòng)力、分泌、血管舒張和感覺(jué)等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[36-37]。SSRIs類藥物在中樞系統(tǒng)能選擇性抑制突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，提高突觸間隙5-HT的濃度，改善抑郁、焦慮的情緒和心境；作用于胃腸道的神經(jīng)、平滑肌和腺體等外周靶器官或組織可調(diào)控運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和分泌功能，減輕腸黏膜炎癥，緩解平滑肌痙攣，發(fā)揮直接或間接降低內(nèi)臟高敏感的作用[38]。Vahedi等[39]、Tack等[40]和Masand等[41]研究分別證明了單用氟西汀、西酞普蘭和帕羅西汀相對(duì)于安慰劑對(duì)IBS的有效性。然而，也有研究指出單用西普酞蘭和氟西汀對(duì)IBS無(wú)明顯效果[42-44]。

基于IBS的多維度發(fā)病機(jī)制，將SCCBs和SSRIs聯(lián)合應(yīng)用于IBS患者，增加了中樞和外周的干預(yù)靶點(diǎn)，提升了IBS的治療效果。其機(jī)制可能為：(1)SSRIs類藥物通過(guò)中樞神經(jīng)管理心境、情緒，消除作為病因的精神心理因素；(2)直接作用于內(nèi)臟和血液循環(huán)系統(tǒng)的外周神經(jīng)靶點(diǎn)調(diào)控疼痛機(jī)制，降低內(nèi)臟敏感性；(3)直接或間接地調(diào)控胃腸道的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和分泌功能；(4)通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)[38]。當(dāng)然，目前SSRIs類藥物治療IBS尚處于輔助地位，常用于合并心理障礙和(或)常規(guī)消化系統(tǒng)藥物治療無(wú)效的患者。同時(shí)，考慮到不同品種藥物特殊靶點(diǎn)作用，不同IBS亞型要根據(jù)治療目的選取合適的SSRIs藥物；使用劑量和時(shí)間也不同于精神科，應(yīng)具有消化科自身的特點(diǎn)。

然而，本研究也有一定的局限性：(1)納入均為中文文獻(xiàn)，雖為RCTs，但部分研究未描述具體的隨機(jī)方法、是否采取分配隱藏等細(xì)節(jié)，也均未提及盲法，一定程度降低了證據(jù)等級(jí)；(2)未獲取足夠的原始文獻(xiàn)研究對(duì)象的基線資料，無(wú)法對(duì)IBS亞型及其是否合并心理障礙等亞組信息進(jìn)行具體分析；(3)原始研究間存在一定異質(zhì)性，雖然采取了回歸分析，但仍未找出各研究間的異質(zhì)性來(lái)源。

綜上所述，SCCBs聯(lián)合SSRIs治療IBS的效果優(yōu)于單用SCCBs，且能改善患者的焦慮、抑郁障礙，不增加不良反應(yīng)，特別適用于合并心理障礙和(或)常規(guī)治療無(wú)效的IBS患者。考慮到本研究的局限性，未來(lái)仍需要更高質(zhì)量RCTs研究進(jìn)行深層次的論證，提高證據(jù)論證等級(jí)。