阿德福韋酯致范可尼綜合征并發(fā)低血磷性骨軟化癥的腎毒性研究

馮劍春，王華雨，謝 群，沈 毅

1.南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院感染病科，江蘇 海安 226600； 2.南通大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil，ADV)是臨床首個抗乙型肝炎病毒核苷酸類藥物，在治療慢性乙型病毒性肝炎方面具有確切的治療效果[1]。有研究[2]證實(shí)，該藥物具有潛在而嚴(yán)重的腎毒性，可誘發(fā)范可尼綜合征(Fanconi syndrome，F(xiàn)S)和/或低血磷性骨軟化癥(hypophosphatemic osteomalacia，HPOM)等并發(fā)癥，如自2008年以來，臨床已報道不少長期服用標(biāo)準(zhǔn)劑量(10 mg/d)的ADV后誘發(fā)近端腎小管功能障礙，并引起FS繼發(fā)HPOM，出現(xiàn)下肢及腰骶部疼痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀，并呈進(jìn)行性加重，嚴(yán)重時還可引發(fā)多臟器功能損傷。臨床應(yīng)重視和早期診斷ADV致FS并發(fā)HPOM的腎毒性，及時調(diào)整治療方案，緩解或逆轉(zhuǎn)腎損傷，改善疾病預(yù)后[3]。現(xiàn)對南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院收治的7例ADV致FS并發(fā)HPOM患者腎毒性早期敏感指標(biāo)進(jìn)行探討，以期能為該并發(fā)癥的早期診治提供重要依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合ADV致FS并發(fā)HPOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)應(yīng)用ADV治療，標(biāo)準(zhǔn)劑量為10 mg/d；(3)雙能X線骨密度檢查符合骨質(zhì)疏松表現(xiàn)；(4)血液檢查示血堿性磷酸酶(ALP)升高、血氯升高，血鈣、血磷、血鉀降低；(5)尿液檢查顯示尿比重降低，呈堿性，尿蛋白(PRO)和尿糖(GLU)陽性，尿酸、尿鈣、尿磷、尿鉀升高，呈腎性全氨基酸尿；(6)臨床癥狀表現(xiàn)為下肢及腰骶部疼痛、關(guān)節(jié)痛，呈進(jìn)行性加重等；(7)患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并存在腫瘤性骨軟化癥者；(2)存在骨軟化癥家族史者。該研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(海人醫(yī)倫審2018第052號)。

1.2 一般資料選擇南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院2014年9月至2020年4月收治的7例ADV致FS并發(fā)HPOM患者作為研究對象，男4例，女3例，年齡(61.86±1.49)歲(53～66歲)；疾病分類為HBeAg陽性慢性乙型肝炎5例，HBeAg陰性慢性乙型肝炎1例，非活動性HBsAg攜帶者1例；病程(10.79±1.52)年(7～18年)；服藥年限(10.23±1.45)年(6～14年)。

1.3 研究方法采用回顧性分析的方法，觀察和統(tǒng)計患者的性別、年齡、病史、疾病分類、服藥年限、疼痛部位、停用ADV幾個月后病情改善情況等一般資料；以及ALP、血清肌酐(Scr)、血尿酸、血鉀、血鈣、血磷、PRO、GLU、24 h尿蛋白定量(SOP)、骨密度(BMD)等臨床資料。

2 結(jié)果

2.1 7例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，7例患者均存在不同程度的血鉀(3.46±0.28)μmol/L、血鈣(2.31±0.14)μmol/L、血磷(0.57±0.18)μmol/L和血尿酸(110.34±13.93)μmol/L水平降低，ALP(240±67)U/L和SOP(0.94±0.83)g/d升高,PRO和GLU陽性等異常情況(見表1)。

表1 7例患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Tab 1 Laboratory examination results of 7 patients

2.2 血生化檢查相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析顯示，血尿酸與血磷呈負(fù)相關(guān)(OR=3.26，95%CI：1.73～4.35，P=0.019)，符合腎性失磷；血尿酸與ALP呈負(fù)相關(guān)(OR=2.89，95%CI：1.59～2.89，P=0.041)，符合肝性腎損傷；SOP與ALP無相關(guān)性(OR=1.56，95%CI：1.18～1.76，P=0.093)(見表2)。

表2 血生化檢查相關(guān)性分析Tab 2 Correlation analysis of blood biochemical examination

2.3 7例患者診療情況及結(jié)果7例患者均存在不同程度的骨質(zhì)疏松表現(xiàn)，6例患者存在不同程度的骨痛情況。其中1例66歲的男性患者服藥14年，入院前已有惡液質(zhì)表現(xiàn)，最終全身衰竭死亡；其余6例患者停用ADV，單用恩替卡韋或改用恩替卡韋后，病情均得到明顯改善(見表3)。

表3 7例患者診療情況及結(jié)果Tab 3 Diagnosis and treatment of 7 patients

3 討論

FS患者的近端腎小管再吸收功能障礙，尿中丟失大量無機(jī)鹽和葡萄糖，出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂和酸中毒的臨床綜合征，誘發(fā)低鈣血癥和腎性骨病等并發(fā)癥[5]。HPOM患者可進(jìn)行性出現(xiàn)下肢及腰骶部疼痛等關(guān)節(jié)痛，還會引起腎小管上皮細(xì)胞功能障礙，降低重吸收功能，嚴(yán)重時可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡而發(fā)生腎功能衰竭[6]。ADV在體內(nèi)被細(xì)胞激酶磷酸化成具有活性的二磷酸鹽，抑制HBV DNA多聚酶轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗乙肝病毒活性，用于慢性乙型肝炎的治療效果確切已得到臨床公認(rèn)[7]。臨床多認(rèn)為長期標(biāo)準(zhǔn)劑量(10 mg/d)的ADV對于慢性乙型肝炎患者來說為安全劑量，而隨著ADV在臨床抗病毒治療中的應(yīng)用日益廣泛，不少國內(nèi)外研究均證實(shí)[8-9]，長期使用該藥物具有潛在而嚴(yán)重的腎毒性，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)FS和/或HPOM的發(fā)生。本研究中，患者年齡相對偏高，腎臟生理功能會不同程度減退；患者的服藥時間相對較長，符合長期服藥可能導(dǎo)致的腎毒性。

關(guān)于ADV導(dǎo)致FS的發(fā)病機(jī)制至今尚無定論，較多研究認(rèn)為[10-11]，ADV主要作用于腎近曲小管，對腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(HOAT-1)的親和力較強(qiáng)，影響近曲小管重吸收功能，減少對磷重吸收，導(dǎo)致血磷水平降低；抑制近曲小管細(xì)胞的線粒體DNA(mt DNA)聚合酶功能，使葡萄糖和無機(jī)鹽重吸收發(fā)生障礙，導(dǎo)致一系列的生化、電解質(zhì)和尿常規(guī)異常，使血清Scr水平和SOP顯著升高。在本研究中，7例患者均存在不同程度的低血磷、低血鉀、低血鈣、低尿酸血癥，ALP和SOP升高，PRO和GLU陽性等異常情況?？梢宰C實(shí)長期服用ADV后，可導(dǎo)致患者肝腎功能、尿常規(guī)、電解質(zhì)等指標(biāo)異常，從而出現(xiàn)消化功能減退、便秘、發(fā)熱、脫水、煩渴、肌肉無力、軟癱等機(jī)體水電解質(zhì)酸堿紊亂的一系列臨床癥狀。

ADV導(dǎo)致HPOM的發(fā)病機(jī)制是抑制腎小管多藥耐藥蛋白-2(MRP-2)活性，促進(jìn)HOAT-1過度表達(dá)促使ADV積聚在近端腎小管的上皮細(xì)胞中，抑制線粒體DNA聚合酶作用，阻斷上皮細(xì)胞的氧化呼吸，導(dǎo)致線粒體變形和腫大，并抑制磷的重吸收，顯著降低血磷和血鈣并升高血尿酸水平，長期的慢性低磷血癥可引發(fā)骨骼礦化障礙，導(dǎo)致HPOM的發(fā)生[12-13]。本研究中，血尿酸和血磷明顯下降，ALP和SOP明顯升高，經(jīng)相關(guān)性分析，血尿酸與血磷呈負(fù)相關(guān)，血尿酸與ALP呈負(fù)相關(guān)，符合腎性失磷和肝性腎損傷，可以表明血尿酸與血磷下降可能是ADV相關(guān)腎毒性的靈敏性和特異性指標(biāo)。

ADV導(dǎo)致HPOM對患者的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，臨床應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，以改善患者預(yù)后[14]。在本研究中，7例患者均存在不同程度的骨質(zhì)疏松表現(xiàn)，其中6例患者的全身、雙側(cè)季肋部、腰背部、腰骶部、髖部、踝關(guān)節(jié)等處均出現(xiàn)不同程度的疼痛情況，疼痛時間為2 d～5年。6例患者確診后立即停用ADV，單用恩替卡韋或改用恩替卡韋繼續(xù)治療后，疼痛癥狀逐漸緩解；定期復(fù)查血生化和尿常規(guī)等指標(biāo)，所有患者的血尿酸和血磷水平幾乎同步上升，1～6個月后逐漸恢復(fù)正常水平或接近正常值下限。僅1例66歲的男性患者，因患HBeAg陽性慢性乙型肝炎服用ADV已有14年，入院前已出現(xiàn)明顯的全身疼痛5年的病史，且有顯著消瘦和多臟器功能損傷等惡液質(zhì)表現(xiàn)，雖然經(jīng)停用ADV和綜合救治措施，最終因全身多臟器功能衰竭死亡。這可說明長期服用ADV可能導(dǎo)致FS和/或HPOM的發(fā)生，嚴(yán)重程度與服藥時間和患者的疾病特征相關(guān)；及早停藥處理后，大多患者的腎功能、電解質(zhì)和骨密度等指標(biāo)會逐漸恢復(fù)，病情得到逐漸改善[15]。王曉今等[16]對15例長期服用ADV引起的慢性腎損傷患者進(jìn)行分析，所有患者均出現(xiàn)血磷下降，更改治療方案后，骨痛、血磷、血尿酸等指標(biāo)逐漸恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ降南孪?；建議對使用ADV超過1年的患者，應(yīng)定期監(jiān)測血磷、尿酸等指標(biāo)，避免同時使用其他腎毒性藥物，及時根據(jù)腎損傷情況調(diào)整治療方案，與本研究結(jié)果相一致。

綜上所述，慢性乙型肝炎患者長期標(biāo)準(zhǔn)劑量服用ADV，可能會導(dǎo)致FS和/或HPOM的發(fā)生，影響患者的身心健康和生命安全，血尿酸和血磷下降可能會是早期診斷的靈敏性和特異性指標(biāo)。臨床工作中對長期服用ADV的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)加強(qiáng)血尿酸和血磷等的監(jiān)測，及早采取調(diào)整治療方案和干預(yù)措施，減少和延緩FS和HPOM的發(fā)生，改善疾病預(yù)后。