竹節(jié)參的化學(xué)成分、藥理作用及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

周 靜，付先蕓，蔡三金，袁 丁，梅志剛，馮知濤*

竹節(jié)參的化學(xué)成分、藥理作用及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）預(yù)測(cè)分析

周 靜1，付先蕓1，蔡三金1，袁 丁1，梅志剛2*，馮知濤1*

1. 三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥藥理科研三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002 2. 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 中西醫(yī)結(jié)合心腦疾病防治湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長(zhǎng)沙 410208

竹節(jié)參為五加科人參屬植物，在我國(guó)主要分布于湖北、云南、貴州及四川等地，以湖北恩施分布最為豐富。因其既具有人參的補(bǔ)益作用又具三七的活血作用，常被作為民族藥用于治療跌打損傷、關(guān)節(jié)炎以及虛勞等氣虛血瘀證。竹節(jié)參主要化學(xué)成分為皂苷類(lèi)、糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、核苷類(lèi)及無(wú)機(jī)鹽類(lèi)。研究顯示，竹節(jié)參具有抗疲勞、保肝、鎮(zhèn)靜、保護(hù)心腦血管、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗衰老及抗炎等藥理作用。對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于竹節(jié)參的化學(xué)成分、藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)其質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，越南參皂苷R1、越南參皂苷R2、竹節(jié)參皂苷Ⅳa和竹節(jié)參皂苷Ⅴ等化合物可作為竹節(jié)參的主要Q-Marker，為竹節(jié)參質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立提供依據(jù)和相關(guān)新藥研發(fā)提供參考。

竹節(jié)參；質(zhì)量標(biāo)志物；越南參皂苷R1；越南參皂苷R2；竹節(jié)參皂苷Ⅳa；竹節(jié)參皂苷Ⅴ；竹節(jié)參多糖；竹節(jié)參總皂苷；心腦血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)；免疫調(diào)節(jié)；抗炎

竹節(jié)參C. A. Mey.是五加科人參屬多年生草本植物，其藥用部位為干燥根莖，其味甘、微苦，性溫，具有散瘀止血、消腫止痛、祛痰止咳、補(bǔ)虛強(qiáng)壯之功，兼具人參益氣補(bǔ)虛與三七的散瘀止血之功，臨床常用于治療氣虛血瘀之跌打損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、咳嗽痰多、病后虛勞等[1]。研究表明，竹節(jié)參主要化學(xué)成分為皂苷類(lèi)、糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、核苷類(lèi)及無(wú)機(jī)鹽類(lèi)等，具有抗?jié)?、保肝、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗疲勞、調(diào)血脂、改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能、保護(hù)心腦血管、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、抗衰老等作用。眾所周知，中藥的品種產(chǎn)地、采收貯藏及炮制加工等因素均會(huì)影響竹節(jié)參的化學(xué)成分構(gòu)成以及藥理藥效的發(fā)揮，故建立一套完整的竹節(jié)參質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）體系，有助于提升竹節(jié)參中藥及產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)臨床療效，促進(jìn)竹節(jié)參產(chǎn)業(yè)健康穩(wěn)定發(fā)展。本文對(duì)竹節(jié)參的化學(xué)成分及其藥理作用進(jìn)行綜述，并根據(jù)Q-Marker概念，從親緣學(xué)及化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)藥效、傳統(tǒng)藥性、化學(xué)成分可預(yù)測(cè)性、不同加工方法的影響等諸方面對(duì)竹節(jié)參的Q-Marker進(jìn)行預(yù)測(cè)分析，為竹節(jié)參的質(zhì)量評(píng)價(jià)和相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 化學(xué)成分

竹節(jié)參的用藥部位主要為根莖，目前研究表明竹節(jié)參的化學(xué)成分主要分為6大類(lèi)，包含皂苷類(lèi)、糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、核苷類(lèi)及無(wú)機(jī)鹽類(lèi)等[2-4]。

1.1 皂苷類(lèi)

竹節(jié)參中含有豐富的皂苷類(lèi)化合物。竹節(jié)參皂苷包含三萜皂苷和甾醇型皂苷，其中的三萜皂苷很大程度上決定了竹節(jié)參的藥理活性。三萜皂苷分為齊墩果烷型、達(dá)瑪烷型和奧寇梯隆型，迄今已有111個(gè)三萜皂苷類(lèi)成分從竹節(jié)參中提取分離[5]。

1.1.1 齊墩果烷型三萜皂苷 齊墩果烷型是竹節(jié)參皂苷中含量最多的成分，質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為90.5%，是竹節(jié)參的主要有效成分之一，皆屬于五環(huán)三萜類(lèi)皂苷[4]。其中竹節(jié)參皂苷Ⅳa、Ⅴ的含量最高[6-7]。部分齊墩果烷型三萜皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

1.1.2 達(dá)瑪烷型三萜皂苷 竹節(jié)參中所含四環(huán)三萜型皂苷以達(dá)瑪烷型皂苷研究較多，且較深入[2,5]。達(dá)瑪烷型皂苷根據(jù)C-6位基團(tuán)的不同可分為原人參二醇型和原人參三醇型。20()-原人參二醇型包含竹節(jié)參皂苷Ⅰa、Ⅲ、Ⅵ、Ⅶ、FK6，人參皂苷Rb1、Rb3、Rc、Rd，三七皂苷Fe和七葉膽皂苷ⅩⅦ；20()-原人參三醇型包含人參皂苷Re、Rg1、Rg2、Rh1，三七皂苷R1、R2。部分達(dá)瑪烷型三萜皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖1 竹節(jié)參中齊墩果烷型三萜皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.1.3 奧寇梯隆型三萜皂苷 竹節(jié)參中奧寇梯隆型三萜皂苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.8%[8]，偽人參皂苷F11是此型皂苷中最具有代表性的皂苷成分。部分奧寇梯隆型三萜皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

圖3 竹節(jié)參中奧寇梯隆型三萜皂苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.2 糖類(lèi)

竹節(jié)參總糖量約為41.51%，包含了多糖（18.33%）、低聚糖（19.98%）及還原糖（3.2%）[9]。通過(guò)蒽酮硫酸法和苯酚硫酸法來(lái)測(cè)定湖北恩施產(chǎn)竹節(jié)參中的竹節(jié)參多糖（polysaccharides of，PSPJ）的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為14.18%、10.89%[10]。

1.3 氨基酸類(lèi)

研究表明，竹節(jié)參含有16種氨基酸[11]，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為13.704%。這16種氨基酸均在人參屬的4種植物中均能檢測(cè)到，相比人參、三七和西洋參，竹節(jié)參中含量是最高的。在這些氨基酸中，竹節(jié)參的人體必需氨基酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4.777%，也在這4種人參屬中藥中含量最高，為總氨基酸的34.89%。此外，竹節(jié)參所含的酸性及中性氨基酸也較其他3種藥物高。

1.4 揮發(fā)油類(lèi)

竹節(jié)參中揮發(fā)油質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為0.016%[2]。通過(guò)對(duì)貴州竹節(jié)參與湖北竹節(jié)參精油的共同成分進(jìn)行鑒定與檢測(cè)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高的是湖北竹節(jié)參中的正己酸（13.92%），而不同成分中，質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高的為黔竹節(jié)參中的3-甲基丁酸（9.56%）。

1.5 核苷類(lèi)

竹節(jié)參中尿嘧啶、胸嘧啶、尿苷、鳥(niǎo)苷、胸苷、腺苷、肌苷和胞苷8種核苷類(lèi)物質(zhì)已被分離出來(lái)。伍紅年等[12]使用HPLC法對(duì)竹節(jié)參中的核苷成分進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)7種核苷（脫氧尿苷、肌苷、鳥(niǎo)苷、尿苷、次黃嘌呤、腺苷和胸腺嘧啶核苷）成分，且在各自測(cè)定的濃度范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，其對(duì)評(píng)價(jià)竹節(jié)參的質(zhì)量具有參考意義。

1.6 無(wú)機(jī)鹽類(lèi)

竹節(jié)參中檢測(cè)到15種無(wú)機(jī)元素，其中含有6種人體必須微量元素（鋅、銅、鐵、錳、釩、鎳），其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.309 74 mg/g；3種人體必須宏量元素（鈣、鎂、磷），其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為16.185 7 mg/g[13]。

2 藥理作用

2.1 抗疲勞作用

竹節(jié)參中起抗疲勞作用的化學(xué)物質(zhì)主要為PSPJ與竹節(jié)參總皂苷（total saponins of，TSPJ）。TSPJ與PSPJ均能顯著延長(zhǎng)小鼠游泳時(shí)間，其機(jī)制可能為T(mén)SPJ與PSPJ能減少運(yùn)動(dòng)后血清中的血乳酸及尿素氮含量，提高小鼠體內(nèi)的肝糖元含量[14-15]。

2.2 對(duì)消化系統(tǒng)的作用

2.2.1 修復(fù)潰瘍及胃黏膜保護(hù)作用 TSPJ對(duì)葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎起到修復(fù)與保護(hù)的作用，其機(jī)制可能與提高過(guò)氧化物酶增殖物激活受體-γ的表達(dá)，降低促炎因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）- 1β、IL-17、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的釋放，提升IL-10水平有關(guān)[16]。TSPJ中已明確的能夠修復(fù)小鼠潰瘍、保護(hù)胃黏膜的物質(zhì)為竹節(jié)參皂苷Ⅲ、齊墩果酸寡糖苷[17]。

2.2.2 保肝作用 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、IL-6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生促進(jìn)了酒精性肝損傷的發(fā)展，竹節(jié)參能降低小鼠血清IL-1β、IL-6水平從而抑制酒精性肝損傷的進(jìn)展[18]。TSPJ可能通過(guò)微小核糖核酸miR-199-5p/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子（hepatocyte growth factor-cellular-mesenchymal epithelial transition factor，HGF-c-Met）信號(hào)通路和微小核糖核酸miR-34a/沉默信息調(diào)節(jié)因子1（miR-34a/silent information regulator 1，SIRT1）途徑有效改善肝細(xì)胞脂肪變性[19-20]。TSPJ能對(duì)氯化鎘、異煙肼、利福平及乙酰氨基酚等誘導(dǎo)的肝損傷發(fā)揮顯著的保護(hù)作用，藥效物質(zhì)可能主要為竹節(jié)參皂苷Ⅳa，作用機(jī)制可能與降低丙烯醇毒性，進(jìn)而抑制肝損傷有關(guān)。TSPJ中的齊墩果烷型皂苷相對(duì)于達(dá)瑪烷型三萜皂苷保肝作用更強(qiáng)[21]。

2.2.3 促胃腸動(dòng)力作用 TSPJ中的齊墩果酸低聚糖苷衍生物能加快食物通過(guò)胃腸道的速度，還能減緩小鼠胃排空速度。此外，TSPJ還能抑制胰脂肪酶的活性，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)以延遲食物中的脂肪在腸內(nèi)吸收的時(shí)間，加快食物通過(guò)胃腸道的速度，從而使體質(zhì)量下降[22-23]。當(dāng)藥效成分中有3--單糖鏈配糖體或28-羧基基團(tuán)時(shí)，其抑制作用加強(qiáng)[24]。因此，TSPJ有望成為肥胖的治療藥物。

2.3 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

2.3.1 鎮(zhèn)靜作用 ip給予小鼠TSPJ（100 mg/kg）85～95 min以及TSPJ（200 mg/kg）25～35 min均能起到較為顯著的鎮(zhèn)靜作用，TSPJ能夠協(xié)同戊巴比妥和硫賁妥鈉使小鼠催眠時(shí)間有效延長(zhǎng)[25]。

2.3.2 抗驚厥作用 TSPJ能有效對(duì)抗戊四氮引起的驚厥，其引起驚厥涉及的腦部結(jié)構(gòu)為腦干和大腦[26]，但不能對(duì)抗士的寧和印防己引起的小鼠驚厥，可能是由于這2種化學(xué)物質(zhì)作用的部位不在腦干和大腦[25]。

2.3.3 改善神經(jīng)功能作用 竹節(jié)參中的達(dá)瑪烷型三萜皂苷（主要為人參皂苷Rb1、Rg1[4]）能促進(jìn)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)和增強(qiáng)膽堿功能，從而起到改善學(xué)習(xí)記憶功能的作用。此外，人參皂苷Rg1、Rg3、Re均能明顯降低動(dòng)物腦內(nèi)的淀粉狀β-蛋白沉積含量，從而改善記憶缺陷[27]。

2.4 對(duì)心腦血管系統(tǒng)的作用

2.4.1 調(diào)血脂 竹節(jié)參中起調(diào)血脂作用的化學(xué)物質(zhì)主要為T(mén)SPJ和PSPJ，并存在一定的量效關(guān)系[28-29]。將竹節(jié)參皂苷Ⅴ、偽人參皂苷RT1、竹節(jié)參皂苷Ⅳ、竹節(jié)參皂苷Ⅳa及這4種皂苷組合物作用于急性高脂血癥小鼠模型，觀(guān)察調(diào)血脂作用療效，發(fā)現(xiàn)4種皂苷成分組合物的調(diào)脂活性?xún)?yōu)于各竹節(jié)參皂苷單體化合物和TSPJ，竹節(jié)參皂苷Ⅴ、偽人參皂苷RT1、竹節(jié)參皂苷Ⅳ、竹節(jié)參皂苷Ⅳa，按2∶1∶1∶1比例組合物的調(diào)脂作用最為顯著，按照此配比組合的竹節(jié)參皂苷組合物作用于急性高脂血癥小鼠，其效果優(yōu)于TSPJ[30]。

2.4.2 保護(hù)缺血損傷 TSPJ對(duì)心肌梗死大鼠具有良好的心臟保護(hù)作用，其機(jī)制可能是TSPJ能顯著增強(qiáng)心肌Ca2+-ATPase與Na+, K+-ATPase的活力，抑制核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2和p38絲裂原活化蛋白激酶通路的激活，促進(jìn)腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白/Unc-51樣激酶1通路表達(dá)[31]，增加SIRT1的表達(dá)，進(jìn)而減輕心肌損傷和心肌細(xì)胞死亡[32]。TSPJ中去葡萄糖基竹節(jié)參皂苷Ⅳa為保護(hù)急性心肌缺血的主要化學(xué)物質(zhì)[33]。

TSPJ可能通過(guò)抑制自噬的過(guò)度激活，從而減輕腦缺血再灌注損傷的發(fā)生[34]。抑制一氧化氮合酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的過(guò)度表達(dá)改善局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠的腦損傷，抗氧化應(yīng)激，改善毛細(xì)血管通透性，減輕腦缺血再灌注損傷[35-36]。

2.4.3 抗血栓 研究顯示，PSPJ能顯著抑制人源和血瘀證大鼠血小板的聚集，升高組織型纖維溶酶激活劑、6-酮前列腺素F1α的含量，降低大鼠體內(nèi)血栓素B2、纖溶酶原激活物抑制因子的含量，發(fā)揮較強(qiáng)的抗血栓活性作用[37]。對(duì)6種人參屬藥材進(jìn)行體外抗凝血活性差異進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb2能有效延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，其藥效與含量呈正相關(guān)[38]。通過(guò)研究竹節(jié)參根與莖葉，發(fā)現(xiàn)這些部位所含的TSPJ均有極顯著的抗血栓作用[39]。從竹節(jié)參根莖中獲取到的70%甲醇提取物，主要化學(xué)成分為竹節(jié)參皂苷Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ，對(duì)纖溶系統(tǒng)的激活具有良好的促進(jìn)作用，能夠促進(jìn)纖維蛋白的溶解，從而發(fā)揮抗血栓的作用[40]。

2.4.4 止血 《中國(guó)藥典》中明確記載竹節(jié)參具有其同屬藥材類(lèi)似的止血功效[1]，多用于治療吐血、倒經(jīng)及功能性子宮出血，但目前尚缺乏對(duì)竹節(jié)參止血功效活性成分相關(guān)的基礎(chǔ)研究。

2.5 鎮(zhèn)痛作用

PSPJ與TSPJ均能夠提高小鼠痛閾值和扭體反應(yīng)次數(shù)，鎮(zhèn)痛作用接近于非甾體抗炎藥，是竹節(jié)參發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的主要活性成分[41-42]。

2.6 免疫調(diào)節(jié)作用

在免疫功能亢進(jìn)時(shí)竹節(jié)參可抑制免疫系統(tǒng)，減少功能亢進(jìn)對(duì)自身造成的損傷，在免疫功能低下時(shí)能提高免疫系統(tǒng)的功能，故其具有雙向調(diào)節(jié)作用[43]。目前已證實(shí)PSPJ、TSPJ對(duì)免疫作用的調(diào)節(jié)。PSPJ能調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞功能及IL、抗體水平功能，升高血清中IL-2和IFN-γ在機(jī)體中的含量[44]。以TSPJ為主要成分的復(fù)方竹節(jié)參片，能顯著增強(qiáng)T細(xì)胞增殖效應(yīng)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，提高脾指數(shù)與胸腺指數(shù)[45]。TSPJ和PSPJ的聯(lián)合使用作用于免疫低下的小鼠，其對(duì)小鼠免疫系統(tǒng)的改善效果優(yōu)于2種物質(zhì)單獨(dú)使用[46]。

2.7 抗腫瘤作用

現(xiàn)已證實(shí)竹節(jié)參中發(fā)揮抗腫瘤作用的活性物質(zhì)為T(mén)SPJ、PSPJ以及人參皂苷Rg3[47]。TSPJ能抑制移植性S180小鼠肉瘤的生長(zhǎng)發(fā)育，從而增加模型動(dòng)物的生存時(shí)間[48-49]。TSPJ可增加順鉑耐藥肺癌細(xì)胞的敏感性，其作用機(jī)制可能與抑制耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥基因、P-糖蛋白和絲氨酸/蘇氨酸激酶活性相關(guān)[50]。TSPJ能增加CD3+和CD4+免疫細(xì)胞數(shù)量，減少CD8+數(shù)量，降低血清中炎癥因子水平從而有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，其作用機(jī)制可能與抑制toll樣受體4（toll-like receptor 4，TRL4）/NF-κB信號(hào)通路表達(dá)有關(guān)[51]。

2.8 抗衰老作用

目前已知，衰老與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，后者與氧化應(yīng)激、自噬及小膠質(zhì)細(xì)胞活化密不可分。研究顯示，TSPJ可能通過(guò)抑制絲裂原活化蛋白激酶、NF-κB信號(hào)通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、促進(jìn)自噬恢復(fù)使衰老大腦中促炎細(xì)胞因子（如IL-1β和TNF-α）和炎癥介質(zhì)（如環(huán)氧化物酶-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶）的產(chǎn)生減少和顯著抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活從而起抗衰老作用[52-54]。TSPJ能改善神經(jīng)元損傷，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和抑制凋亡，最終改善腦衰老的認(rèn)知功能，還可能與核因子E2相關(guān)因子2和SIRT1介導(dǎo)的抗氧化信號(hào)通路有關(guān)[55]。

2.9 抗炎作用

竹節(jié)參中目前已知的抗炎物質(zhì)主要為T(mén)SPJ。劉玉萍等[56]將小鼠分為對(duì)照組、模型組、雷公藤多苷組、TSPJ高、中、低劑量組，結(jié)果顯示高、中、低TSPJ不僅能有效抑制大鼠的原發(fā)性炎癥，也明顯地抑制佐劑關(guān)節(jié)炎大鼠的繼發(fā)性炎癥，中、高劑量的治療效果優(yōu)于雷公藤多苷，其機(jī)制可能與TSPJ減少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。進(jìn)一步研究顯示，TSPJ抗炎作用主要表現(xiàn)為抑制毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)、抑制炎性腫脹，調(diào)控一氧化氮釋放，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶、TNF-α和IL-1β的表達(dá)；還可能與減少炎癥部位自由基產(chǎn)生、減少脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)有關(guān)[57-58]。

2.10 降糖作用

竹節(jié)參所含齊墩果烷型三萜皂苷有較強(qiáng)的降血糖作用[1]，起作用的物質(zhì)可能是竹節(jié)參皂苷Ｖ、竹節(jié)參皂苷Ⅳ、竹節(jié)參皂苷Ⅳa、偽人參皂苷RT1。

3 竹節(jié)參Q-Marker預(yù)測(cè)分析

中藥的有效成分受品種、栽培種植及產(chǎn)地生態(tài)條件、采收加工、炮制加工、運(yùn)輸貯藏條件、提取純化、藥物傳輸途徑、復(fù)方及各成分之間交互作用等多種因素的影響，為提升中藥及其相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，劉昌孝院士[59]提出了中藥Q-Marker概念，即存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過(guò)程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)。筆者依據(jù)Q-Marker的基本條件，對(duì)竹節(jié)參的Q-Marker進(jìn)行初步預(yù)測(cè)。

3.1 竹節(jié)參與親緣性及化學(xué)成分特有性相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)

竹節(jié)參是人參屬植物，與人參、假人參和三七同屬，是同屬植物中分布最廣泛的植物，主要分布于北美、中亞和東亞。人參屬植物有6種3變種，在我國(guó)有4種。我國(guó)人參屬植物的分布情況為人參主要分布在中國(guó)東北地區(qū)；假人參主要分布于喜馬拉雅山與西藏地區(qū)；竹節(jié)參主要分布江西省及中國(guó)北側(cè)陜西秦嶺、湖北鄂西地區(qū)；三七主要分布于云南和四川地區(qū)[60]。竹節(jié)參中含有多種化學(xué)成分，包含皂苷類(lèi)、糖類(lèi)、氨基酸類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)、核苷類(lèi)及無(wú)機(jī)鹽類(lèi)，其中皂苷類(lèi)成分主要是三萜類(lèi)皂苷，被認(rèn)為是竹節(jié)參的主要有效成分及主要次生代謝產(chǎn)物，同時(shí)也是目前研究最多的化學(xué)成分。目前已經(jīng)分離出111個(gè)三萜類(lèi)皂苷，其是人參屬植物的重要化學(xué)標(biāo)志物。采用HPLC測(cè)定湖北五峰、湖北恩施及四川峨眉山3個(gè)產(chǎn)地的三萜苷元齊墩果酸含量，發(fā)現(xiàn)各產(chǎn)地含量差異較大[7]。三萜類(lèi)化合物的合成途徑可能為甲羥戊酸形成異戊烯焦磷酸和二甲基丙烯基二磷酸鹽，再通過(guò)異戊烯焦磷酸與二甲基丙烯基二磷酸鹽結(jié)合形成異戊二烯，最后異戊二烯通過(guò)成環(huán)形成三萜類(lèi)化合物。竹節(jié)參中含有的四環(huán)三萜皂苷與五環(huán)三萜皂苷都屬于三萜類(lèi)皂苷合成途徑的下游成分，具有較強(qiáng)的特異性。人參屬植物具有系統(tǒng)分類(lèi)價(jià)值的三萜皂苷類(lèi)成分有達(dá)瑪烷型、齊墩果烷型、奧寇梯隆型。其中達(dá)瑪烷型三萜皂苷是人參屬植物典型的三萜皂苷類(lèi)化合物。根據(jù)三萜皂苷不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的化合物在竹節(jié)參的不同種群中的分布差異性，種群之間的親緣關(guān)系及進(jìn)化狀況可以被大致推測(cè)出。三七、人參和引進(jìn)的西洋參主要含四環(huán)三萜皂苷，是人參屬植物中最古老類(lèi)群，而竹節(jié)參主要含有五環(huán)三萜皂苷，是比較進(jìn)化的類(lèi)群[61]。因此，初步篩選五環(huán)三萜皂苷類(lèi)成分可作為竹節(jié)參的Q-Marker之一。

3.2 竹節(jié)參與傳統(tǒng)功效相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)

中藥功效是中醫(yī)臨床組方遣藥的重要憑據(jù)，故其也是中藥Q-Marker分析的重要依歸。竹節(jié)參的傳統(tǒng)功效主治為散瘀止血、消腫止痛、祛痰止咳、補(bǔ)虛強(qiáng)壯等[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明，TSPJ具有抗?jié)?、保肝（藥效成分主要為竹?jié)參皂苷Ⅳa）、調(diào)控胃腸蠕動(dòng)力、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、改善學(xué)習(xí)記憶功能（藥效成分主要為人參皂苷Rb、Rg1）、抗疲勞、保護(hù)缺血再灌注損傷（藥效成分主要為去糖基竹節(jié)參皂苷Ⅳ）、促纖維蛋白溶解（藥效成分主要為竹節(jié)參皂苷Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ）、抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、延緩衰老（藥效成分主要為竹節(jié)參皂苷Ⅳa）及抗腫瘤的功效。

研究表明，竹節(jié)參“活血散瘀”功效主要表現(xiàn)為能促進(jìn)纖維蛋白溶解[40]，進(jìn)而發(fā)揮抗血栓的作用[41]。起促纖維蛋白溶解作用的物質(zhì)主要是竹節(jié)參皂苷Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ[40]。而竹節(jié)參“止痛”作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)則主要為PSPJ和TSPJ[14,41]。另外，竹節(jié)參的“消腫”作用與“抗炎”作用密切相關(guān)，物質(zhì)基礎(chǔ)除PSPJ外，還有TSPJ[63-64]。TSPJ中起鎮(zhèn)痛作用的化合物主要為齊墩果烷型皂苷，其機(jī)制可能為T(mén)SPJ能降低炎癥小鼠血清中IL-1和TNF-α水平[65]。綜上所述，竹節(jié)參總皂苷中的竹節(jié)參皂苷Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、TSPJ、PSPJ與傳統(tǒng)功效相符合，是竹節(jié)參傳統(tǒng)功效的物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為竹節(jié)參Q-Marker分析的重要參考依據(jù)。

3.3 竹節(jié)參與藥性相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)

中藥的性味歸經(jīng)是傳統(tǒng)中醫(yī)藥的基本屬性之一，是中藥的特有屬性，反映了中藥的本質(zhì)特征，也是臨證治法及遣藥組方的重要依據(jù)。竹節(jié)參味甘、微苦，性溫，歸肝、脾、肺經(jīng)[1]。甘味藥主要?dú)w肝、脾、肺、胃，苦味藥主要?dú)w肝、肺、胃，這與竹節(jié)參的歸經(jīng)是相符的。甘味藥的化學(xué)成分以糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、氨基酸為主，其次為苷類(lèi)[66]。因此，竹節(jié)參中甘味的物質(zhì)基礎(chǔ)主要為PSPJ、TSPJ和氨基酸。構(gòu)成苦味的化學(xué)物質(zhì)大致歸為生物堿、苷類(lèi)、揮發(fā)油及苦味質(zhì)[67-68]。此外，苦味藥大多具有抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛的現(xiàn)代藥理作用[69]，與竹節(jié)參的現(xiàn)代藥理作用是相符的。故竹節(jié)參中的皂苷、核苷及揮發(fā)油類(lèi)物質(zhì)為竹節(jié)參表現(xiàn)出微苦性能的物質(zhì)基礎(chǔ)。

根據(jù)以上分析可知竹節(jié)參中多糖、皂苷、氨基酸類(lèi)化學(xué)成分應(yīng)為味甘的物質(zhì)基礎(chǔ)；皂苷、核苷和揮發(fā)油類(lèi)化學(xué)成分為味苦的物質(zhì)基礎(chǔ)。故可將TSPJ、PSPJ、核苷、多糖、揮發(fā)油和氨基酸作為竹節(jié)參Q-Marker分析的重要參考依據(jù)。

3.4 竹節(jié)參與化學(xué)成分可測(cè)性相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)

皂苷類(lèi)物質(zhì)是竹節(jié)參的主要藥效基礎(chǔ)，故偽人參皂苷RT1、人參皂苷Rc、人參皂苷Rb2、竹節(jié)參皂苷Ⅳ、竹節(jié)參皂苷Ⅳa、竹節(jié)參皂苷Ⅴ、人參皂苷Re、人參皂苷Ro、人參皂苷Rb1及人參皂苷Rg1均可能作為竹節(jié)參Q-Marker的重要參考依據(jù)。

3.5 竹節(jié)參與入血化學(xué)成分相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)

中藥藥效作用的發(fā)揮與其入血化學(xué)成分密切相關(guān)。通過(guò)研究竹節(jié)參及竹節(jié)參復(fù)方在體內(nèi)的代謝過(guò)程，基于化合物-靶點(diǎn)-通路分析竹節(jié)參復(fù)方顯效方式，已初步篩選出竹節(jié)參的多種入血藥效成分[78]。

通過(guò)對(duì)小鼠ig藤珠胃康顆粒，從小鼠的眼眶靜脈叢采血，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re、Ro、Rb1和竹節(jié)參皂苷Ⅳa 4種成分均能在大鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)一次吸收及二次吸收[79]。此外，使用超高效液相色譜-質(zhì)譜分析竹節(jié)參同屬植物西洋參提取物中入血的化合物，鑒定出8個(gè)原型化合物，這8個(gè)化合物都存在于竹節(jié)參中，分別為人參皂苷Rb1、Rc、Rd、Rb3及七葉膽苷ⅩⅦ、偽人參皂苷F11[80]。同時(shí)，筆者還利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)進(jìn)行了化合物-靶點(diǎn)-通路圖研究，發(fā)現(xiàn)越南參皂苷R1、R2和竹節(jié)參皂苷Ⅳa 3種入血成分與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎靶點(diǎn)具有較高相關(guān)性。因此可以將人參皂苷Rb1、Rc、Rd、Rb3及七葉膽苷ⅩⅦ、偽人參皂苷F11、越南參皂苷R1、越南參皂苷R2及竹節(jié)參皂苷Ⅳa作為竹節(jié)參Q-Marker的選擇。

目前已知，皂苷類(lèi)化合物是竹節(jié)參最關(guān)鍵的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。目前尚無(wú)直接對(duì)竹節(jié)參進(jìn)行入血成分測(cè)定的全面研究，后續(xù)研究應(yīng)深入探究竹節(jié)參的入血成分，并探明不同產(chǎn)地竹節(jié)參入血成分的差異，提高竹節(jié)參Q-maker分析體系的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。

3.6 竹節(jié)參與復(fù)方配伍相關(guān)的Q-Marker預(yù)測(cè)

中藥復(fù)方配伍可起到協(xié)同增效的目的。竹節(jié)參具有散瘀止血、消腫止痛、祛痰止咳、補(bǔ)虛強(qiáng)壯之功，常配伍其他中藥用于治療跌打損傷、關(guān)節(jié)炎以及虛勞等氣虛血瘀證[1]。竹節(jié)參片是臨床用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的復(fù)方制劑，其中竹節(jié)參與當(dāng)歸、淫羊藿、白芍、青風(fēng)藤、地蜂子、穿山龍等進(jìn)行配伍，共同發(fā)揮消腫止痛作用，其機(jī)制可能類(lèi)似于腎上腺皮質(zhì)激素[81]。竹節(jié)參中起抗炎鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)主要為PSPJ與TSPJ，因此可以將竹節(jié)參消腫止痛的成分（皂苷與多糖）作為方劑配伍的Q-Marker的重要參考依據(jù)。臨床應(yīng)用竹節(jié)參配伍治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病時(shí)，建議將起抗炎鎮(zhèn)痛作用的PSPJ與TSPJ作為方劑配伍的Q-Marker之一。

竹節(jié)參兼具補(bǔ)虛之功，常多與黨參、當(dāng)歸等配伍用于治療虛勞，也可單獨(dú)竹節(jié)參煎水當(dāng)茶飲。其發(fā)揮藥理作用可能與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)有關(guān)[82]，竹節(jié)參調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的物質(zhì)基礎(chǔ)為PSPJ與TSPJ，故應(yīng)將其作為免疫調(diào)節(jié)方劑配伍的Q-Marker的參考之一。

此外，竹節(jié)參兼具止血之功。竹節(jié)參配伍麥冬、絲茅根煎水服用治療吐血；竹節(jié)參研粉水煎服用以治療倒經(jīng)、功能性子宮出血。竹節(jié)參中止血的化學(xué)成分亟待明確，并將其作為竹節(jié)參的Q-Marker的參考之一。

3.7 基于不同加工方法的竹節(jié)參Q-maker預(yù)測(cè)

不同加工炮制方法會(huì)影響中藥有效成分的含量，選擇合適的加工方法對(duì)保證中藥藥效至關(guān)重要，因此，加工方法對(duì)竹節(jié)參Q-Marker的預(yù)測(cè)亦具有重要意義。通過(guò)使用超高效液相色譜-四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)竹節(jié)參中的皂苷（三七皂苷R1、三七皂苷R2、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rg2、人參皂苷Rd、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rc、偽人參皂苷F11、偽人參皂苷RT1、竹節(jié)參皂苷V、竹節(jié)參皂苷Ⅳ、竹節(jié)參皂苷Ⅳa）、氨基酸（-組氨酸、-精氨酸、-絲氨酸、-丙氨酸、-天冬氨酸、-蘇氨酸、-脯氨酸、-組氨酸、-精氨酸、-絲氨酸、-丙氨酸、-天冬氨酸、-蘇氨酸、-脯氨酸、-異亮氨酸、-亮氨酸、-苯丙氨酸）及核苷（2′-脫氧胞苷、胞苷、腺苷、鳥(niǎo)苷、肌苷、尿苷、胸苷）含量進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)不同加工方法對(duì)竹節(jié)參藥材中這些成分的影響，發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)在一定濃度范圍內(nèi)均呈現(xiàn)良好的線(xiàn)性關(guān)系，發(fā)現(xiàn)皂苷中穩(wěn)定性最好的為偽人參皂苷RT1、竹節(jié)參皂苷Ⅳ、竹節(jié)參皂苷Ⅳa、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rb2[83]；氨基酸中穩(wěn)定性最好的為-組氨酸、-精氨酸、-天冬氨酸、-脯氨酸、-蛋氨酸、-異亮氨酸；核苷中穩(wěn)定性最好的物質(zhì)為腺苷和鳥(niǎo)苷。因此，可將上述物質(zhì)作為不同加工條件下的竹節(jié)參Q-Maker預(yù)測(cè)分析的標(biāo)準(zhǔn)[84]。

3.8 基于新的藥效用途的竹節(jié)參Q-maker分析

研究表明，TSPJ與PSPJ是竹節(jié)參調(diào)血脂作用的主要有效成分[28-29]，目前已有專(zhuān)利將其運(yùn)用于預(yù)防治療多發(fā)性硬化疾病。TSPJ中調(diào)血脂有效成分為竹節(jié)參皂苷Ⅴ與人參皂苷[85]。TSPJ及PSPJ能降低小鼠血清中總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇含量[86]，可能通過(guò)白細(xì)胞分化抗原36-核苷酸結(jié)合寡聚化區(qū)域樣受體家族3信號(hào)通路[87]和miR-34a/ SIRT1通路調(diào)血脂[19]。因此，可將TSPJ和PSPJ作為竹節(jié)參新的藥效用途Q-Marker分析的重要參考。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

竹節(jié)參又名竹節(jié)人參、白三七、竹節(jié)三七等，兼具北藥人參和南藥三七的功效，是土家族珍貴的草藥，被民間譽(yù)為“草藥之王”[88]。目前已從竹節(jié)參中分離出的化學(xué)成分主要為竹節(jié)參皂苷、多糖、氨基酸、無(wú)機(jī)鹽、揮發(fā)油與核苷等。研究表明其藥理作用在消化系統(tǒng)中主要起抗?jié)?、保護(hù)肝損傷以及調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)力作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)驚以及改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，還對(duì)心血管系統(tǒng)具有調(diào)血脂、保護(hù)缺血再灌注損傷、凝血和止血的作用。此外，竹節(jié)參還能抗疲勞、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤及延緩衰老。其中TSPJ與多糖為其藥理作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。由于竹節(jié)參對(duì)生長(zhǎng)環(huán)境要求嚴(yán)格，野生資源遠(yuǎn)遠(yuǎn)難以滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。近年來(lái)，隨著人工栽培技術(shù)的突破，竹節(jié)參市場(chǎng)需求日趨擴(kuò)大，在云南、四川和湖北等產(chǎn)區(qū)已出現(xiàn)人工種植竹節(jié)參，并形成一定的產(chǎn)業(yè)規(guī)模。但苗種選育、栽培、加工等因素導(dǎo)致其質(zhì)量參差不齊，故亟需建立科學(xué)、合理的質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)方法，有利于對(duì)竹節(jié)參的質(zhì)量進(jìn)行全面地控制與評(píng)價(jià)。本文依據(jù)中藥Q-maker概念，從竹節(jié)參的化學(xué)成分特有性、傳統(tǒng)藥效、傳統(tǒng)藥性、化學(xué)成分可測(cè)性等諸方面分析，發(fā)現(xiàn)竹節(jié)參最可能的質(zhì)量控制標(biāo)志物為T(mén)SPJ和PSPJ，在TSPJ中，進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，已確定的Q-Marker有越南參皂苷R1、R2和竹節(jié)參皂苷Ⅳa；在《中國(guó)藥典》2020年版中[1]，竹節(jié)參皂苷Ⅴ（人參皂苷Ro）和竹節(jié)參皂苷Ⅳa作為竹節(jié)參的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。綜上所述，可確定為竹節(jié)參Q-Maker的具體化合物是越南參皂苷R1、越南參皂苷R2、竹節(jié)參皂苷Ⅳa和竹節(jié)參皂苷Ⅴ。該質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)方法對(duì)竹節(jié)參的資源利用與生藥栽培，以及提高竹節(jié)參的利用效率，促進(jìn)竹節(jié)參產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展具有重要意義。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on chemical constituents and pharmacological effects ofand predictive analysis on quality markers

ZHOU Jing1, FU Xian-yun1, CAI San-jin1, YUAN Ding1, MEI Zhi-gang2, FENG Zhi-tao1

1. Third-Grade Pharmacological Laboratory on Chinese Medicine Approved by State Administration Chinese Medicine, College of Medicine, China Three Gorges University, Yichang 443002, China 2. Hunan Key Laboratory of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine on Prevention and Treatment of Cardio-Cerebral Diseases, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China

Zhujieshen () belongs to thegenus of Acanthaceae,which is mainly distributed in Hubei, Yunnan, Guizhou, Sichuan and other places in China, with Enshi in Hubei being the most abundant. Because of its tonic effect asetand the activating effect aset, it is often used as an ethnic medicine to treat the syndrome ofdeficiency and blood stasis, such as traumatic injury, arthritis, and deficiency of fatigue. The main chemical constituents ofare saponins, sugars, amino acids, essential oils, nucleosides, and inorganic salts. Studies showed thathad anti-fatigue, liver protection, sedation, cardio-cerebrovascular protection, immune regulation, anti-tumor, anti-aging, and anti-inflammatory pharmacological effects. This paper reviewed the research progress on chemical constituents and pharmacological effects ofat home and abroad, and analyzed its quality markers (Q-marker). Vina-ginsenoside R1, vina-ginsenoside R2, chikusetsusaponin Ⅳa and chikusetsusaponin Ⅴ can be used as the main Q-markers of, which provide a basis for the establishment of quality evaluation system ofand a reference for the research and development of related new drugs.

C. A. Mey.; quality marker; vina-ginsenoside R1; vina-ginsenoside R2; chikusetsusaponin Ⅳa; chikusetsusaponin Ⅴ; polysaccharides of; total saponins of; cardio-cerebrovascular system regulation; immune regulation; anti-inflammation

R282.71

A

0253 - 2670(2021)09 - 2819 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.09.029

2020-12-08

湖北省醫(yī)學(xué)青年拔尖第一層次人才項(xiàng)目（EWT2019-48）

周 靜（1998—），女，四川資陽(yáng)人，本科在讀，主要從事中藥藥理研究。Tel: (0717)6396558 E-mail: 44486482@qq.com

馮知濤，副教授，碩士生導(dǎo)師。Tel: (0717)6396558 E-mail: fengzhitao2008@126.com

梅志剛，教授，碩士生導(dǎo)師，Tel: (0731)88458285 E-mail: zhigangmei@139.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]