循環(huán)腫瘤細(xì)胞評(píng)估行新輔助化療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者人類表皮生長(zhǎng)因子受體2表達(dá)水平與療效及預(yù)后關(guān)系研究

蘇 猛， 張 星

1.北京市大興區(qū)人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，北京102600；2.北京大興中小學(xué)保健所，北京 102600

乳腺癌是目前我國(guó)臨床中發(fā)病率較高的女性惡性腫瘤之一，有效實(shí)現(xiàn)及時(shí)治療、及時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)改善乳腺癌患者的預(yù)后質(zhì)量十分重要[1]。轉(zhuǎn)移性乳腺癌(metastaticbreastcancer，MBC)屬于較常見(jiàn)的乳腺癌的異質(zhì)性疾病[2]。目前，臨床上多基于繼發(fā)轉(zhuǎn)移組織或原發(fā)腫瘤活檢結(jié)果對(duì)MBC患者預(yù)后進(jìn)行判斷，但其仍存在多種局限性，如存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、轉(zhuǎn)移組織無(wú)法獲取等[3]。新輔助化療是近年來(lái)臨床中對(duì)乳腺癌進(jìn)行治療的重要手段[4]。如何有效預(yù)測(cè)新輔助化療的治療效果已成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。雖然有研究報(bào)道，可采用檢測(cè)外周血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells，CTCs)對(duì)腫瘤治療的臨床療效進(jìn)行評(píng)估[5-6]，但其在MBC患者采用新輔助化療治療療效評(píng)估中的應(yīng)用仍鮮有報(bào)道。本研究旨在探討應(yīng)用CTCs評(píng)估行新輔助化療的MBC患者人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)表達(dá)水平與療效及預(yù)后的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年1月至2019年12月大興人民醫(yī)院收治的80例MBC患者為研究對(duì)象。根據(jù)MBC患者血液中CTCs的HER-2表達(dá)情況將其分為陽(yáng)性組(n=48)與陰性組(n=32)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；外周血CTCs計(jì)數(shù)≥5.0/7.5 ml；經(jīng)病理學(xué)診斷確診為乳腺癌；靶向治療無(wú)效；均采用新輔助化療方案治療。陽(yáng)性組患者平均年齡(48.94±9.21)歲，其中，MBCⅡB期24例、ⅢA期16例、ⅢB期8例。陰性組患者平均年齡(49.43±10.18)歲，其中，MBCⅡB期15例、ⅢA期12例、ⅢB期5例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 采用EDTA抗凝管采集患者空腹靜脈血5 ml，裂解紅細(xì)胞棄去上清；采用免疫磁珠陰性富集法檢測(cè)并收集血液中CTCs細(xì)胞；采用異硫氰酸熒光素(蘇州亞科，Y0035)標(biāo)記的抗HER-2抗體(上海鈺博生物，YB-1831R)對(duì)CTCs中的細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記并檢測(cè)；采用流式細(xì)胞儀(德國(guó)美天旎，MACSQuant Tyto)檢測(cè)血液中CTCs水平。兩組患者均采用FEC新輔助化療方案進(jìn)行治療：第1天、第8天靜脈滴注5-氟尿嘧啶(天津金耀藥業(yè)，H12020959)500 mg/m2，靜脈滴注表柔比星(浙江海正藥業(yè)，H20183145)60 mg/m2，且第1天靜脈滴注環(huán)磷酰胺(通化茂祥制藥，H22022234)500 mg/m2。3周為1個(gè)治療周期。

1.3 療效及預(yù)后質(zhì)量評(píng)估 治療3個(gè)月后，依照世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的治療臨床療效進(jìn)行評(píng)估。臨床完全緩解：病灶消失；部分緩解：病灶縮小≥50%；無(wú)變化：病灶縮小<50%；進(jìn)展：病灶增大。對(duì)患者隨訪18個(gè)月，記錄存活情況及預(yù)后質(zhì)量。

總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 陽(yáng)性組完全緩解8例、部分緩解18例、無(wú)變化21例、進(jìn)展6例，治療總有效率為54.17%(26/48)。陰性組完全緩解9例、部分緩解19例、無(wú)變化3例、進(jìn)展1例，治療總有效率為87.50%(28/32)。陰性組患者的治療總有效率明顯高于陽(yáng)性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者預(yù)后情況調(diào)查結(jié)果 CTCs細(xì)胞HER-2陽(yáng)性組患者預(yù)后生存質(zhì)量明顯低于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

2.3 CTCs的HER-2陽(yáng)性表達(dá)與患者臨床療效及預(yù)后質(zhì)量關(guān)系 CTCs的HER-2陽(yáng)性表達(dá)是影響MBC患者的臨床療效及預(yù)后質(zhì)量的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

圖1 兩組患者預(yù)后情況調(diào)查結(jié)果

表1 CTCs的HER-2陽(yáng)性表達(dá)與患者臨床療效及預(yù)后質(zhì)量的關(guān)系

3 討論

目前，采用新輔助化療方案治療MBC患者已逐漸成為臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且在乳腺癌手術(shù)前采用該方案進(jìn)行干預(yù)[7]。相較于傳統(tǒng)術(shù)后化療方案，采用新輔助化療方案治療乳腺癌具有較大的優(yōu)勢(shì)，且其可有效提供理想的體內(nèi)藥敏模型[8]。一般情況下，新輔助化療方案治療乳腺癌患者后，患者的化療敏感性與預(yù)后質(zhì)量密切相關(guān)，隨著患者對(duì)化療敏感性的增強(qiáng)，其預(yù)后質(zhì)量也隨著逐漸升高。雖然，部分患者采用新輔助化療方案治療的臨床療效并無(wú)明顯改善，但可有效延遲患者毒性作用的出現(xiàn)[9-10]。因此，通過(guò)對(duì)新輔助化療預(yù)測(cè)因子進(jìn)行深入研究，有助于患者選擇合理的治療方案。

目前，臨床上主要依據(jù)患者原發(fā)腫瘤的性質(zhì)確定MBC患者的治療策略。有研究報(bào)道，可通過(guò)檢測(cè)MBC患者體內(nèi)轉(zhuǎn)移組織中激素受體、HER-2等多種指標(biāo)對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估和選擇合理的治療方案[11]。但也有研究報(bào)道，常規(guī)提取轉(zhuǎn)移組織方案屬于有創(chuàng)操作，在臨床中多無(wú)法實(shí)現(xiàn)多次重復(fù)性檢查[12]。近年來(lái)，在臨床中逐漸推廣的CTCs檢測(cè)技術(shù)屬于經(jīng)典的無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)的體液活檢方案。本研究結(jié)果顯示，CTCs中HER-2陰性組患者采用新輔助化療方案治療的總有效率明顯高于陽(yáng)性組，且CTCs細(xì)胞HER-2陽(yáng)性組患者預(yù)后生存質(zhì)量明顯偏低；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，CTCs的HER-2陽(yáng)性表達(dá)是影響MBC患者的臨床療效及預(yù)后質(zhì)量的獨(dú)立影響因素。上述結(jié)果表明，由于CTC中HER-2表達(dá)水平能夠更為精確的了解腫瘤亞型特征，可作為評(píng)估CTC的靶向治療指標(biāo)。HER-2是目前研究較廣的乳腺癌預(yù)后因子，本研究結(jié)果證實(shí)，CTCs中HER-2表達(dá)情況對(duì)新輔助化療方案干預(yù)的臨床療效及預(yù)后的評(píng)估具有較高的應(yīng)用價(jià)值。因而，臨床中可通過(guò)評(píng)估患者CTCs中HER-2的表達(dá)水平對(duì)其預(yù)后質(zhì)量及預(yù)后結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)，并采用合理的方案進(jìn)行干預(yù)，提高患者預(yù)后結(jié)局。此外，有研究報(bào)道，新輔助化療聯(lián)合紫杉醇類藥物對(duì)乳腺癌患者治療后，相較于HER-2陽(yáng)性患者，HER-2陰性患者無(wú)進(jìn)展生存期明顯增加[13]，與本研究結(jié)果類似。

綜上所述，MBC患者CTCs的HER-2表達(dá)水平是影響新輔助化療患者療效及預(yù)后的獨(dú)立影響因素。