疑診IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎伴血清IgG2升高1例報道

張 陽，李軍祥，王林恒，王允亮，趙興杰，劉豫玥

1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院消化內(nèi)科；3. 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院病理科

IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)中膽道受累的表現(xiàn)，以膽管周圍IgG4陽性漿細胞浸潤及纖維化為主要特點，同時可伴血清IgG4水平升高。目前該病發(fā)病機制尚不明確，缺乏特異性臨床表現(xiàn)，由于其常伴有局部組織或臟器的腫脹，難以與原發(fā)性、繼發(fā)性硬化性膽管炎、膽道腫瘤等相鑒別，容易造成誤診、漏診。盡管近年對該病認識有所提高，但仍未能形成針對IgG4-SC的診斷金標準?，F(xiàn)報道1例疑診IgG4-SC伴血清IgG2升高病例，并通過文獻回顧，提高對本病的認識。

病例患者,男，76歲，主因“腹部疼痛伴皮膚黃染半個月余”于2018年2月9日就診于我院?；颊甙雮€月前因全身皮膚黃染于北京某三甲醫(yī)院行ERCP術(shù)，放置鼻膽管引流，引流不暢后行膽管支架置入術(shù)，術(shù)后患者出現(xiàn)腹部持續(xù)性疼痛，遂至我院急診就診。2月9日于我院內(nèi)鏡中心行膽管梗阻ERCP+EST+ERBD+ERPD術(shù)，術(shù)后轉(zhuǎn)入住院病房，予禁食水，補液、抗感染、抑酸抑酶等治療?；颊呒韧谛牟〔∈?0余年，否認高血壓、糖尿病等慢性病史，否認藥食過敏及煙酒史。?？撇轶w：全身皮膚及黏膜黃染，雙鞏膜黃染，胸壁未見蜘蛛痣，無肝掌，舟狀腹，右上腹輕壓痛，莫非氏征(+/-)，肝脾區(qū)叩痛(+)。入院后經(jīng)治療，病情穩(wěn)定出院，并定期于我院門診復(fù)查。

2018年6月29日患者因“身黃、目黃、小便黃加重伴身癢10余日”再次入院?？紤]患者梗阻性黃疸反復(fù)發(fā)作，進一步完善相關(guān)檢查，患者血清腫瘤標志物未見異常；上腹增強CT示：膽囊未見明確顯示；肝門處軟組織密度影，膽總管壁增厚，管腔狹窄，至十二指腸入口處截斷，其遠端十二指腸內(nèi)鈣化，膽管癌不能除外，肝內(nèi)膽管擴張，胰管輕度擴張；兩下肺纖維化。7月10日患者于我院內(nèi)鏡中心行ERCP+EST+nCLE+ENBD術(shù)，結(jié)論示：共聚焦未見腫瘤征象，考慮硬化性膽管炎可能性大(見圖1～2)。術(shù)后細胞病理學回報：(肝外膽管)凝血塊及少許柱狀上皮碎片。(肝外膽管載玻片)柱狀上皮黏膜腺體，部分呈乳頭狀、片狀結(jié)構(gòu)，少許細胞核深染、不規(guī)則(見圖3)。7月24日于我院內(nèi)鏡中心行胃鏡下鼻膽管改內(nèi)支架術(shù)。后經(jīng)營養(yǎng)支持、抗感染、抑酸抑酶等治療，患者身黃、目黃、小便黃好轉(zhuǎn)出院。

圖1 膽管插管造影示：肝門部及肝外膽管管腔不規(guī)則狹窄，肝內(nèi)膽管枯樹枝樣改變；圖2 共聚焦未見腫瘤征象

2018年8月3日患者腹部疼痛加重，身黃、目黃、小便黃，周身乏力，間斷發(fā)熱，最高體溫39 ℃，就診于我院急診，實驗室檢查：LIPA 373 U/L，B-AMYL 139 U/L，TBIL 208 μmol/L，Bc 90.7 μmol/L，WBC 5.27×109L-1，N% 90.5%；考慮“梗阻性黃疸 硬化性膽管炎可能 肝功能異?！?，入院后行肝MRCP示：膽管支架術(shù)后，肝內(nèi)膽道系統(tǒng)明顯擴張，以左側(cè)較為明顯，左腎內(nèi)小囊腫。考慮患者病情反復(fù)發(fā)作，感染加重，入院后完善深部真菌檢查，患者痰涂片可見真菌孢子及假絲菌。后進一步完善胸部CT示：兩肺纖維化。左肺下葉多發(fā)囊性病變，考慮淋巴管間質(zhì)性肺炎不除外。左側(cè)胸腔積液，兩側(cè)葉間積液(見圖4)。經(jīng)對癥治療后，患者病情仍未見明顯好轉(zhuǎn)。9月11日復(fù)查肝MRCP提示肝內(nèi)膽管較前擴張明顯(見圖5)。后查血清自身免疫抗體提示IgG 17.9 g/L(參考范圍7～16 g/L)。結(jié)合患者病史及血清IgG水平升高，考慮其IgG4-SC可能性大，遂進一步完善血清IgG亞型，外送(北京協(xié)和醫(yī)院)結(jié)果回報IgG2 9 470 mg/L(參考范圍1 500～6 400 mg/L)，IgG4 680 mg/L(參考范圍80～1 400 mg/L)。為進一步明確患者是否為IgG4水平正常的IgG4-SC，與患者家屬溝通，建議行糖皮質(zhì)激素試驗性治療，并告知可能存在的風險，家屬表示拒絕。遂繼續(xù)予營養(yǎng)支持、補液、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染、保肝等對癥治療。后患者感染控制不佳，于2018年10月4日搶救無效死亡。

圖3 肝外膽管細胞病理(柱狀上皮黏膜腺體，部分呈乳頭狀、片狀結(jié)構(gòu)，少許細胞核深染、不規(guī)則)； 圖4 胸部CT+三維重建：兩肺彌漫小葉間隔增厚，呈網(wǎng)格狀改變。左肺下葉可見多發(fā)大小不等圓形低密度空腔。氣管主支氣管尚通暢?？v隔內(nèi)見小淋巴結(jié)。兩側(cè)后胸部胸膜肥厚，左側(cè)并可見液體密度影，兩側(cè)葉間裂可見少許液體影

圖5 MRCP：膽管支架術(shù)后，膽囊未見顯示;肝內(nèi)膽道系統(tǒng)明顯擴張，以左側(cè)較為明顯，未見異常信號。胰管顯示，未見擴張，未見軟組織占位

討論目前認為，IgG4-RD是一種病因不明的纖維炎性疾病。其組織病理學表現(xiàn)為致密的淋巴漿細胞浸潤，有豐富的IgG4陽性漿細胞和特征性纖維化，可以累及一個或多個器官，如淚腺、唾液腺、消化道、心血管、肺、神經(jīng)系統(tǒng)和腹膜后器官，表現(xiàn)為炎性腫脹或炎癥性病變，多數(shù)病例伴有血清IgG4濃度升高[1]。早在2001年，Hamano等[2]報道了自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)與IgG4升高有關(guān)，但直到2011年，才有日本學者正式提出IgG4相關(guān)性疾病的命名[3-4]；2015年，第1份IgG4-RD國際專家共識發(fā)布，對該類疾病的診斷治療提出了指導(dǎo)意見[5]。

IgG4-SC是一種獨特的膽管炎類型，以血清IgG4水平升高、IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞密集浸潤、膽管壁纖維化和閉塞性靜脈炎為特征。IgG4-SC常與AIP相關(guān)，目前被認為是IgG4相關(guān)全身性疾病的膽道表現(xiàn)[6-7]。本病多發(fā)于中老年男性，臨床可有梗阻性黃疸、腹痛、皮膚瘙癢等表現(xiàn), 常伴有消瘦、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高等。最新的日本IgG4-SC臨床指南[8]將其分為四種類型：1型：IgG4-SC僅涉及膽管下段狹窄，應(yīng)與胰腺癌和膽管癌鑒別。2型：IgG4-SC型廣泛分布于肝內(nèi)外膽管，應(yīng)與原發(fā)性硬化性膽管炎鑒別，其中2a型以肝內(nèi)膽管狹窄伴狹窄前擴張為特征，2b型以肝內(nèi)膽管狹窄無狹窄前擴張和膽管分支減少為特征，應(yīng)與原發(fā)性硬化性膽管炎的“剪枝征”相鑒別。3型：IgG4-SC型以肝門部和下部膽管狹窄為特征。4型：IgG4-SC僅在肝門部病變表現(xiàn)為膽管狹窄。3型和4型IgG4-SC型膽管造影表現(xiàn)應(yīng)與膽管癌鑒別。

目前應(yīng)用于IgG4-SC的診斷標準包括由診斷AIP發(fā)展而來的HISORt標準[9](即組織學、影像學、血清、其他器官受累以及激素治療有效) 和2012年日本發(fā)布的臨床診斷標準，日本最新臨床指南[8]延用了2012年診斷標準：(1)膽道造影顯示，肝內(nèi)外膽管彌漫性或節(jié)段性狹窄，并伴有膽管壁增厚。(2)血液學檢查顯示，血清IgG4濃度升高(≥135 mg/dl)。(3)AIP、IgG4相關(guān)性淚腺炎/唾液腺炎、IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化并存。(4)組織病理學檢查顯示：① 明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化；② IgG4陽性漿細胞浸潤：>10個IgG4陽性漿細胞/HPF；③ 席紋狀纖維化；④ 閉塞性靜脈炎。類固醇治療的有效性作為額外診斷。符合以下條件可以明確診斷：(1)+(3)；(1)+(2)+(4)①，②；(4)①，②，③;(4)①，②，④。而(1)+(2)+類固醇有效性、(1)+(2)為疑似診斷。

盡管血清IgG4水平被推薦用于IgG4-SC診斷及與膽管癌、原發(fā)性硬化性膽管炎的鑒別，但其缺乏特異性。IgG包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個亞類，IgG4是最少的一種。由于IgG4鉸鏈區(qū)的一個絲氨酸代替了脯氨酸, IgG4重鏈之間通常以非共價形式結(jié)合,從而使得IgG4與補體C1和Fcγ受體結(jié)合的能力較弱，無法有效活化補體經(jīng)典途徑，因此，IgG4在免疫激活方面的作用有限，可能并不是IgG4-RD的主要發(fā)病機制[1]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，15.7%的IgG4-SC患者血清IgG4水平在正常范圍內(nèi)，而12.5%的原發(fā)性硬化性膽管炎患者血清IgG4水平升高，因此，血清IgG4水平不能作為診斷IgG4-SC的特異性指標。另有一項研究[11]發(fā)現(xiàn)，IgG的另一亞群IgG2在IgG4-RD患者的血清和組織中均高表達，經(jīng)過治療且癥狀緩解的患者中血清IgG2水平下降，血清IgG2的截斷值對IgG4-RD的靈敏性為80%，特異性為91.7%，提示IgG2可能是IgG4-RD發(fā)病潛在機制，可以作為診斷IgG4-RD的重要分子標志。

由于血清IgG4水平的非特異性，目前診斷標準均強調(diào)組織病理學的重要性，然而，單次針刺活檢不易發(fā)現(xiàn)典型病理特征[8]，因此，依靠組織學活檢同樣為本病診斷帶來了困難。

本例患者由于反復(fù)發(fā)作梗阻性黃疸，內(nèi)鏡下激光共聚焦顯影、影像學及病理學未見明顯腫瘤征象，結(jié)合血清腫瘤標志物，排除了膽管癌可能。阻礙進一步診斷的困難是，當考慮到其是否為IgG4-SC時，血清IgG亞型僅IgG2升高，尚不足以確診IgG4-SC，而患者自身狀態(tài)及生命體征已無法再次接受組織學活檢，糖皮質(zhì)激素試驗也未能進行。通過文獻回顧，我們發(fā)現(xiàn)，IgG2升高而IgG4水平正常，在IgG4-RD中確實存在[12]，綜合患者臨床表現(xiàn)、理化、影像學檢測結(jié)果，包括反復(fù)發(fā)作的梗阻性黃疸、血清IgG和IgG2水平、膽管壁增厚、管腔狹窄、肝內(nèi)膽管擴張、肺間質(zhì)纖維化、淋巴管間質(zhì)性肺炎等，我們?nèi)钥紤]其疑診IgG4-SC可能性大。血清IgG亞型檢測及組織病理學、免疫組化未能及早、多次進行，糖皮質(zhì)激素試驗未能實施，是本例報道的遺憾。

總之，本例報道提示臨床醫(yī)師在膽道系統(tǒng)疾病診斷過程中，如出現(xiàn)反復(fù)梗阻而無法明確病因，應(yīng)充分考慮IgG4-SC的可能性，及時完善影像學、血清學、組織學等相關(guān)檢查，不應(yīng)僅依賴于血清IgG4水平檢測，必要時應(yīng)進行多次組織活檢，盡早明確診斷。同時，最新國際IgG4-RD分類標準[13]也強調(diào)，缺乏組織病理學表現(xiàn)時，應(yīng)結(jié)合患者全身系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，符合特征性臨床診斷患者，排除其他診斷及禁忌證前提下應(yīng)及早給予臨床診斷及相應(yīng)治療。由于目前對IgG4-RD的臨床認識尚不足，IgG2是否參與其發(fā)病機制尚未明確，“IgG4相關(guān)性疾病”這一概念和診斷標準可能會隨著更多病例發(fā)現(xiàn)和深入研究而改變。