幼年性息肉綜合征合并Lynch綜合征1例報道并文獻復習

韓 菲，宋 佳，李忱陽，尹鳳榮，張曉嵐

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科，河北 石家莊 050000

病例患者，女，26歲，主因“間斷反酸、燒心8年”收治?；颊?年前無誘因出現(xiàn)反酸、燒心，無惡心、嘔吐，無腹痛、腹脹，大小便正常，未診治。6年前因突發(fā)上腹銳痛行胃穿孔修補術(shù)，術(shù)后無燒心、反酸等不適。2個月前，無誘因地出現(xiàn)反酸、燒心、噯氣，伴右上腹陣發(fā)性隱痛，不向他處放射，于當?shù)蒯t(yī)院查13C尿素呼氣試驗陽性，電子胃鏡示：胃竇黏膜片狀充血水腫，散在片狀隆起，予根除幽門螺桿菌治療后癥狀好轉(zhuǎn)，復查電子胃鏡：胃角黏膜粗糙,充血水腫;胃竇黏膜粗糙，充血水腫，可見散在點片狀紅斑，并可見多發(fā)半球形、丘狀或成簇增生隆起性病變，表面光滑或充血，以近幽門口為著(見圖1)；病理示黏膜慢性炎癥。為進一步明確胃竇部位病變收入我科。查體：體溫36 ℃、脈搏78次/min、呼吸20次/min、血壓138/82 mmHg，無貧血貌。全身淺表淋巴結(jié)無腫大；心肺無陽性體征；全腹無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及。輔助檢查：血常規(guī)、凝血常規(guī)及生化指標正常。電子腸鏡示：回盲部、升結(jié)腸及降結(jié)腸各見1枚帶蒂息肉樣隆起，表面黏膜充血水腫。直腸可見10余枚大小不等的扁平、半球形、指狀或帶蒂息肉樣隆起(見圖2)；病理提示幼年性息肉，局灶腺上皮輕度異型增生。全腹CT及全消化道造影未見小腸病變。結(jié)合內(nèi)鏡特征以及病理結(jié)果，符合幼年性息肉綜合征(Juvenile polyposis syndrome, JPS)的診斷標準(詳見討論)。家族中，其母親患有直腸癌，祖父死于賁門癌。在此基礎上對患者進行了遺傳性結(jié)直腸癌相關(guān)基因檢測，提示PMS2基因突變(c.A2548G)。結(jié)合腫瘤家族史及基因?qū)W檢測結(jié)果，滿足Lynch綜合征的診斷標準(詳見討論)。給予泮托拉唑抑酸，丙氨酰谷氨酰胺促進黏膜愈合；針對盲腸、結(jié)直腸多發(fā)息肉行內(nèi)鏡下電凝電切術(shù)。治療24 d后復查電子胃鏡提示胃竇多發(fā)增生性病變較前明顯減輕(見圖 1)，患者無反酸、燒心、腹痛癥狀遂出院，囑其定期隨訪監(jiān)測。

注：A～B為治療前，C～D為治療后；A：胃角黏膜粗糙，明顯充血水腫；B：胃竇黏膜粗糙，充血水腫，可見多發(fā)半球形、丘狀或成簇增生隆起性病變，近幽門口為著；C：治療后胃角病變較前明顯好轉(zhuǎn)；D：治療后胃竇病變較前好轉(zhuǎn)。

注：A：盲腸可見一大小約1.2 cm×1.5 cm帶蒂息肉樣隆起；B：升結(jié)腸起始部可見一大小約1.5 cm×1.8 cm帶蒂息肉樣隆起；C：直腸可見10余枚直徑大小不等扁平、半球形、指狀或帶蒂息肉樣隆起，最大者約0.6 cm×1.0 cm。

討論遺傳性結(jié)直腸癌根據(jù)有無息肉分為2類：(1)以息肉為特征，包括JPS、遺傳性色素沉著消化道息肉病綜合征、家族性腺瘤性息肉病和鋸齒狀息肉病綜合征等；(2)非息肉病性結(jié)直腸癌。Lynch綜合征是其中的重要代表[1]。其中，JPS是一類罕見的常染色體顯性遺傳病，發(fā)生率約1/10萬。目前JPS的診斷多依據(jù)Jass標準，即滿足以下三個條件之一：結(jié)直腸幼年性息肉數(shù)量≥5；消化道存在廣泛分布的幼年性息肉；幼年性息肉數(shù)量不限，但伴有明確的家族遺傳史[2]。該病主要表現(xiàn)為消化道錯構(gòu)瘤息肉，以兒童多見。約98%的患者以結(jié)直腸病變?yōu)橹鱗3]，而胃幼年性息肉較為罕見，發(fā)生率約14%；其次為小腸(7%)和十二指腸(2%)[4]。內(nèi)鏡特征方面，幼年性息肉常表現(xiàn)為球形(或半球形)、帶蒂，表面呈絨毛狀或分葉狀。息肉大小可從數(shù)毫米到3 cm。幼年性息肉典型的病理表現(xiàn)為息肉內(nèi)腺體呈不同程度的囊狀擴張，囊內(nèi)含大量黏蛋白和炎性碎片，黏膜固有層水腫、炎性細胞浸潤，伴上皮再生(見圖3)[5]。迄今，國內(nèi)外僅Otake等[6]發(fā)現(xiàn)了1例結(jié)直腸JPS合并巨大孤立性胃息肉。本文報道的JPS合并胃多發(fā)息肉尚屬首例。值得注意的是，經(jīng)根除幽門螺桿菌、抑酸抗炎治療后，本文病例胃竇部病變好轉(zhuǎn)，且病理未見腺體異常改變，仍有待長期密切隨訪。

注：A：腺體囊狀擴張，黏膜固有層水腫；B：囊狀擴張腺體內(nèi)含大量黏蛋白和炎性碎片；C：腺體扭曲變形，腸黏膜固有層水腫，伴有大炎性細胞浸潤；D：上皮再生伴潰瘍、肉芽組織(與異型增生鑒別)。

據(jù)統(tǒng)計，罹患JPS的家族消化道腫瘤發(fā)生率為9%～50%。其結(jié)直腸癌和胃癌發(fā)病率分別為40% 和21%[7]。此外，也有JPS合并胰腺癌的報道[8]。在病理學方面，Jass等[2]通過對1 009例幼年性息肉進行分析，發(fā)現(xiàn)有15%發(fā)生異型增生。國內(nèi)一項研究納入9例JPS患者，發(fā)現(xiàn)3例息肉可見腺體輕度異型增生，呈腺瘤樣改變；其中1例息肉呈印戒細胞癌樣改變，浸潤至腸黏膜固有層[9]?；诖?，多數(shù)學者認為幼年性息肉相關(guān)癌變亦遵循“不典型增生—腺瘤—癌”這一經(jīng)典模式。

作為臨床最為常見的常染色體遺傳性腫瘤綜合征，Lynch綜合征的臨床診斷主要依據(jù)1996年頒布的Bethesda診斷標準：(1)50歲前診斷為結(jié)直腸癌；(2)同時或不同時發(fā)生結(jié)直腸癌(或Lynch綜合征其他相關(guān)腫瘤)；(3)60歲前診斷為結(jié)腸癌且組織學提示MSI高表達患者；(4)結(jié)直腸癌患者存在1個以上確診Lynch綜合征的一級親屬，且至少1個親屬在50歲前發(fā)??；(5)結(jié)直腸癌患者存在2個以上罹患Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的一級/二級親屬，但不限年齡[10]。Lynch綜合征相關(guān)的腺瘤惡性程度較高，其中結(jié)直腸癌好發(fā)于右半結(jié)腸，呈黏液腺癌或低分化腺癌，可伴明顯的淋巴細胞浸潤。值得警惕的是，Lynch綜合征除累及消化道外，還可侵犯卵巢、胰腺、泌尿系統(tǒng)等。其中，高達50%的Lynch綜合征患者以子宮內(nèi)膜癌為首發(fā)表現(xiàn)，且呈明顯的家族遺傳性。本文患者的經(jīng)陰道超聲檢查提示子宮內(nèi)膜及卵巢未見異常改變，血清學CA125水平正常。目前尚無針對Lynch綜合征的有效預防性藥物。因此，針對本文患者，在進行消化道監(jiān)測的基礎上，應至少每年進行1次經(jīng)陰道超聲及子宮內(nèi)膜活檢以篩查子宮內(nèi)膜/卵巢癌。

發(fā)病機制方面，50%～60%的JPS患者存在SMAD4和BMPR1A基因突變，導致轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號通路表達異常致病[11]。有學者納入7例胃部多發(fā)息肉患者，發(fā)現(xiàn)均存在SMAD4基因突變，這提示SMAD4基因突變與胃幼年性息肉密切相關(guān)[12]。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)PTEN基因突變。與此同時，與Lynch綜合征相關(guān)的基因包括MLH1/2/6、PMS2和EPCAM。其中，約2%的家族存在本文報道的PMS2基因突變[13]。迄今，國內(nèi)外僅報道1例通過多基因組分析確診Lynch綜合征合并結(jié)腸JPS患者[14]。這提示，本文患者雖無JPS相關(guān)基因突變，但針對其親屬的基因篩查工作仍不容忽視。

JPS和Lynch綜合征均為常染色體家族遺傳性結(jié)直腸癌。針對JPS的治療，除糾正一般狀況，如改善營養(yǎng)不良、貧血及止血外，清除胃腸道息肉,防止并發(fā)癥的發(fā)生是首要任務；此外，需對患者及其一級親屬進行長期內(nèi)鏡監(jiān)測。目前國內(nèi)遺傳性結(jié)直腸癌的實際診斷率仍較低，且缺乏相關(guān)系統(tǒng)登記篩查工作。早期基因篩查以及腫瘤監(jiān)測尤為必要。臨床、內(nèi)鏡以及病理等相關(guān)學科需加強對本病的認識。