妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退及左甲狀腺素替代治療對母嬰結(jié)局的影響▲

薛正亞 張 瑄 申海健

(江蘇省南京鼓樓醫(yī)院集團儀征醫(yī)院婦產(chǎn)科，儀征市 214000，電子郵箱：xuezyys@163.com)

妊娠期間母體的甲狀腺激素代謝會出現(xiàn)改變，如果機體不能適應(yīng)這些改變，則可能出現(xiàn)妊娠期甲狀腺功能異常。妊娠期甲狀腺功能減退是妊娠期間常見的并發(fā)癥，大量研究表明妊娠期甲狀腺功能減退會給產(chǎn)婦及胎兒帶來不良影響[1-3]，而甲狀腺激素替代治療可以改善妊娠期甲狀腺功能減退產(chǎn)婦及其胎兒的健康狀況[4]。然而，妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退(亞臨床甲減)在臨床上更為常見，但是其對母嬰結(jié)局的影響目前仍不明確[5]，且該病是否需要干預(yù)也存在爭議[6]。本研究探討妊娠期亞臨床甲減及其干預(yù)措施對母嬰結(jié)局的影響，旨在為改善此類病例的母嬰結(jié)局提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年1月在南京鼓樓醫(yī)院集團儀征醫(yī)院診斷并分娩的100名妊娠期亞臨床甲減孕婦(亞臨床甲減組)的臨床資料。亞臨床甲減的診斷標準參考《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[7]：血清促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)>妊娠期特異參考值的上限(97.5th)，血清游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)在參考值范圍之內(nèi)(2.5th～97.5th)，即妊娠早期2.5 mIU/L0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦一般資料的比較

1.2 亞臨床甲減組孕婦的治療方法 亞臨床甲減組的孕婦中有24例未接受正規(guī)治療(未治療組)，其余76例患者均接受了左甲狀腺素(levothyroxine，L-T4)替代治療(治療組)。L-T4治療劑量依據(jù)TSH水平調(diào)整：基礎(chǔ)血清TSH為2.5～5.0 mIU/L時，給予L-T450 μg/d；當基礎(chǔ)血清TSH為5.0～8.0 mIU/L時，給予L-T475 μg/d；當基礎(chǔ)血清TSH>8.0 mlU/L時，給予L-T4100 μg/d，盡量使TSH在8周之內(nèi)達標。治療目標是血清TSH水平在妊娠早期(T1期)維持在0.3～2.5 mIU/L，妊娠中期(T2期)和晚期(T3期)維持在 0.3～3.0 mIU/L。

1.3 觀察指標 收集兩組孕婦的病歷資料，包括年齡、孕周、孕產(chǎn)史、體重、TPOAb陽性率、妊娠并發(fā)癥、圍產(chǎn)兒的情況。妊娠并發(fā)癥的判斷參考《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)[8]，內(nèi)容包括胎膜早破、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎頭下降停滯、妊娠高血壓、妊娠糖尿病。圍產(chǎn)兒情況包括出生后1 min Apgar評分，以及胎兒窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形的發(fā)生情況。胎兒窘迫的診斷標準為：胎兒在子宮內(nèi)因急性或慢性缺氧而出現(xiàn)危及其健康和生命的綜合癥狀[9]；宮內(nèi)發(fā)育遲緩的診斷標準為：胎兒出生時孕周大于37周，但出生體重小于2.5 kg或低于其孕齡平均體重的兩個標準差[10]；出生低體重的診斷標準為：新生兒出生體重低于2 500 g[11]；先天性甲狀腺功能減低癥(先天性甲減)的診斷標準為：甲狀腺功能檢查顯示為TSH升高伴游離FT4降低[12]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t或t′檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，比較用行列χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 亞臨床甲減組孕婦與對照組孕婦的妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率的比較 亞臨床甲減組與對照組孕婦的胎膜早破、產(chǎn)后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，而亞臨床甲減組孕婦的妊娠糖尿病、早產(chǎn)發(fā)生率均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 亞臨床甲減組與對照組孕婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率的比較[n(%)]

2.2 亞臨床甲減治療組孕婦與未治療組孕婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率的比較 亞臨床甲減治療組與未治療組的胎膜早破、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，而亞臨床甲減治療組的妊娠糖尿病發(fā)生率低于未治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 亞臨床甲減治療組與未治療組孕婦妊娠期并發(fā)癥的比較[n(%)]

2.3 亞臨床甲減組與對照組圍產(chǎn)兒情況的比較 亞臨床甲減組和對照組圍產(chǎn)兒的Apgar評分以及胎兒窘迫、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。亞臨床甲減組圍產(chǎn)兒的宮內(nèi)發(fā)育遲緩發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 亞臨床甲減組與對照組圍產(chǎn)兒情況的比較

2.4 亞臨床甲減治療組與未治療組圍產(chǎn)兒情況的比較 亞臨床甲減治療組與未治療組圍產(chǎn)兒的Apgar評分以及胎兒窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表5。

表5 亞臨床甲減治療組與未治療組圍產(chǎn)兒情況的比較

3 討 論

妊娠期亞臨床甲減在臨床上比較常見，國內(nèi)學(xué)者報告我國妊娠期亞臨床甲減患病率為5.32%[13]。自Haddow等[14]于20世紀90年代末在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表關(guān)于母體亞臨床甲狀腺激素缺乏以及后代神經(jīng)智力發(fā)育的臨床研究結(jié)果后，關(guān)于妊娠期亞臨床甲減對母嬰結(jié)局影響的研究逐漸成為學(xué)者研究的熱點。目前，關(guān)于妊娠期亞臨床甲減是否增加母嬰不良結(jié)局風(fēng)險尚有爭議。Korevaar等[15]的研究顯示，早孕期婦女亞臨床甲減與早產(chǎn)相關(guān)。Tudela等[16]的研究結(jié)果也顯示，妊娠期亞臨床甲減會增加妊娠糖尿病的患病風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，亞臨床甲減孕婦早產(chǎn)及妊娠糖尿病的發(fā)生率均高于正常孕婦(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。有薈萃分析顯示，妊娠期亞臨床甲減可增加流產(chǎn)、圍產(chǎn)兒死亡、先兆子癇、胎盤早剝、胎膜早破等不良母嬰結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險[6]。但本研究中，妊娠期亞臨床甲減組與對照組孕婦的胎膜早破、產(chǎn)后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，與上述研究結(jié)果不一致。因此，關(guān)于妊娠期亞臨床甲減對妊娠結(jié)局的影響仍需進一步研究探討。

雖然目前關(guān)于妊娠期亞臨床甲減對于圍產(chǎn)兒的影響仍有爭議，但是目前的證據(jù)大部分傾向于亞臨床甲減會增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險[17]。本研究結(jié)果也顯示，與對照組相比，亞臨床甲減組圍產(chǎn)兒的Apgar 評分以及胎兒窘迫、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形等妊娠并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究中76%的亞臨床甲減孕婦接受L-T4治療，這可能是本研究中妊娠期亞臨床甲減對圍產(chǎn)兒的影響與其他研究不一致的原因。

母體甲狀腺素在胎兒腦部發(fā)育過程中起重要作用，有研究顯示母體低甲狀腺素血癥可能對后代精神行為產(chǎn)生不良影響[18]，而亞臨床甲減對后代智力神經(jīng)發(fā)育的影響尚不確定[19-20]。因此，對于亞臨床甲減患者是否需要L-T4替代治療仍無定論。本研究結(jié)果顯示，26.0%的亞臨床甲減孕婦同時伴TPOAb陽性，與國內(nèi)其他學(xué)者報告的陽性率(約30%)[13]相似。研究顯示，妊娠期間TSH輕度上升伴TPOAb陽性與妊娠不良結(jié)局相關(guān)[21]，因此《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[7]及《美國妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[22]建議：對于TPOAb 陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療，而對于TPOAb 陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，既不予反對，也不予推薦L-T4治療。本研究進一步分析妊娠期亞臨床甲減行L-T4替代治療組與未治療組的母嬰結(jié)局。結(jié)果顯示，治療組和未治療組胎膜早破、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎頭下降停滯及妊娠高血壓的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，同時兩組圍產(chǎn)兒的Apgar 評分以及胎兒窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生低體重、先天性甲減、新生兒畸形的發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，但是治療組孕婦的妊娠糖尿病發(fā)生率低于未治療組(P<0.05)。既往有研究顯示，亞臨床甲減孕婦接受L-T4治療可降低流產(chǎn)、妊娠糖尿病、巨大胎兒、低出生體重兒、低Apgar評分新生兒的發(fā)生風(fēng)險，以及剖宮產(chǎn)比例[23-24]。本研究中，進行L-T4替代治療的亞臨床甲減孕婦僅妊娠糖尿病風(fēng)險降低，這可能與樣本量偏小有關(guān)。另外，本研究中觀察到亞臨床甲減未治療組有1例新生兒出現(xiàn)甲減，但由于本研究只觀察了妊娠并發(fā)癥及圍產(chǎn)兒情況，并未對后代長期精神智力發(fā)育等方面進行隨訪，尚不能完全確定L-T4替代治療對亞臨床甲減孕婦及其后代的影響。

綜上所述，妊娠期亞臨床甲減孕婦的妊娠糖尿病和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險可能高于正常孕婦，而妊娠期亞臨床甲減孕婦接受L-T4替代治療或可降低妊娠糖尿病的風(fēng)險，但對圍產(chǎn)兒結(jié)局無明顯影響，但今后仍然需要更多的證據(jù)來評估L-T4替代治療在妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退中的應(yīng)用價值。