探究β₂微球蛋白、胱抑素C、單核細(xì)胞趨化蛋白-1在高尿酸血癥患者腎功能損害早期診斷中的意義

郭金香 江立千 譚雪莉 趙樂華 劉冰玉

【摘要】 目的 探究β2微球蛋白（β2-MG）、胱抑素C（Cys C）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）在高尿酸血癥（HUA）患者腎功能損害早期診斷中的意義。

方法 選取2018年6月～2020年3月收治的HUA患者86例作為研究組，另選取同期健康體檢者54人作為對照組，抽取兩組研究對象空腹靜脈血，檢測并比較兩組血清中β2-MG、Cys C、MCP-1水平，比較研究組中不同性別及是否合并腎功能損害患者血清中上述指標(biāo)水平，分析血尿酸與血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平的相關(guān)性，以及β2-MG、Cys C、MCP-1水平對HUA患者腎功能損害的早期診斷價(jià)值。

結(jié)果 研究組患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平顯著高于健康對照者（P<0.05）;研究組中男性患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平高于女性患者（P<0.05），合并腎損害患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平高于未合并腎損傷患者（P<0.05）;Pearson相關(guān)性分析顯示，HUA患者血尿酸水平與血清β2-MG、Cys C、MCP-1均呈正相關(guān)（r=0.482、0.463、0.672，P<0.001）;β2-MG、Cys C、MCP-1診斷HUA患者腎功能損害的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.05 mg/L、0.95 mg/L、173.87 pg/mL，對應(yīng)的AUC值分別為0.911（95%CI 0.851～0.952）、0.855（95%CI 0.786～0.909）、0.921（95%CI 0.863～0.960），三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷腎功能損害的靈敏度為87.21%，特異度為98.84%。

結(jié)論 高尿酸血癥患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平上升，可成為高尿酸血癥患者腎功能損害早期診斷的有效指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 高尿酸血癥;腎功能損害;早期診斷;β2微球蛋白;胱抑素C;單核細(xì)胞趨化蛋白-1

中圖分類號：R692?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.03.012

Exploration on significance of β2-MG， Cys C and MCP-1 in early diagnosis of renal function impairment in patients with hyperuricemia

GUO Jinxiang， JIANG Liqian， TAN Xueli， ZHAO Lehua， LIU Bingyu

（Department of Clinical Laboratory， Shengde Hospital， Xinyang 464000， Henan， China）

【Abstract】 Objective To investigate the significance of β2 microglobulin （β2-MG）， cystatin C （Cys C） and monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1） in the early diagnosis of renal function impairment of patients with hyperuricemia （HUA）.

Methods 86 HUA patients admitted to hospital from June 2018 to March 2020 were selected as study group， and 54 healthy people who underwent physical examination during the same period were selected as control group. Fasting venous blood were collected from two groups， the levels of β2-MG， Cys C and MCP-1 of the two groups were detected and compared. In addition， the levels of the above-mentioned indicators in serum of patients with different sex and renal impairment in the study group， and correlation between serum uric acid and levels of serum β2-MG， Cys C and MCP-1 as well as diagnostic value of β2-MG， Cys C and MCP-1 levels on renal function impairment in HUA patients were analyzed.

Results The levels of serum β2-MG， Cys C and MCP-1 in the study group were significantly higher than those in the healthy control group （P < 0.05）. The levels of serum β2-MG， Cys C and MCP-1 of male patients in the study group were higher than those in female patients （P < 0.05）. The levels of serum β2-MG， Cys C and MCP-1 of patients with renal injury were higher than those of patients without renal injury （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that the serum uric acid level of HUA patients was significantly positively correlated with serum β2-MG， Cys C and MCP-1 （r = 0.482， 0.463， 0.672， P < 0.001）. The best cutoff values of β2-MG， Cys C， and MCP-1 in the diagnosis of renal function impairment in HUA patients were 2.05 mg/L， 0.95 mg/L and 173.87 pg/mL， respectively， and the corresponding AUC values were 0.911 （95%CI 0.851-0.952）， 0.855 （95%CI 0.786-0.909） and 0.921 （95%CI 0.863-0.960）. In addition， the sensitivity and specificity of the combined? diagnosis of the above three indexes for renal function impairment were 87.21% and 98.84%， respectively.

Conclusion The increases of β2-MG， Cys C， and MCP-1 among patients with hyperuricemia may be used as effective indicators for early diagnosis of renal function impairment in patients with hyperuricemia.

【Key words】 HUA; renal function impairment; early diagnosis; β2-MG; Cys C; MCP-1

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是一種嘌呤代謝障礙性疾病，導(dǎo)致機(jī)體尿酸排泄減少或生成過多，目前我國HUA發(fā)病率為8.4%～13.3%，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]。既往研究表明，腎臟對尿酸排泄具有重要作用，若尿酸長期累積在腎臟，可對腎臟造成實(shí)質(zhì)性損傷，導(dǎo)致HUA腎病[2]。尿酸難溶于水，易形成尿酸結(jié)晶，而無論是游離的尿酸還是尿酸結(jié)晶均對腎臟組織有促炎作用，且尿酸結(jié)晶也會造成梗阻[3]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）是一種常見的炎癥指標(biāo)，其可反映機(jī)體炎癥水平，MCP-1能激活單核細(xì)胞遷移及聚集，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，促使腎小球硬化，進(jìn)而對腎臟造成不可逆損傷[4]。近年來，有研究指出，β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、胱抑素C（Cystatin C，Cys C）可用于早期發(fā)現(xiàn)腎損傷[5]。由于HUA腎病缺乏典型的臨床癥狀與體征，早期患者尿素氮、肌酐基本正常，若未出現(xiàn)痛風(fēng)，上述指標(biāo)易被忽略。為了提升臨床進(jìn)一步重視HUA腎功能損害，本研究對我院收治的86例HUA患者進(jìn)行血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平測定，旨在提升對HUA腎功能損害的早期診斷以盡早積極干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月～2020年3月于我院收治的HUA患者86例，作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)者[6]，即血尿酸（blood uric acid，BUA）：男性高于420 μmol/L，女性高于360 μmol/L;年齡20～75歲者;患者自愿參與本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性HUA者;近1個(gè)月使用腎毒性藥物者;存在腎臟疾病史者;患有血液系統(tǒng)疾病者;嚴(yán)重心肝等功能不全者;泌尿系統(tǒng)感染者;精神異常者;認(rèn)知功能障礙者;妊娠期及哺乳期女性;臨床資料不全者。另外選擇同期于我院行健康體檢者54人作為對照組。研究組：男性48例，女性38例，年齡28～70歲，平均（48.78±4.45）歲，男性BUA為（472.55±24.63）μmol/L，女性BUA為（403.23±18.25）μmol/L，腎功能損害（腎小球?yàn)V過率<90 mL·min-1·1.73m-1）患者52例，未合并腎功能損害（腎小球?yàn)V過率為≥90 mL·min-1·1.73 m-1）34例。對照組：男性35人，女性19人，年齡30～71歲，平均（49.21±4.82）歲。兩組研究對象在性別、年齡等一般資料均衡可比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

清晨抽取兩組研究對象空腹靜脈血5 mL，應(yīng)用離心機(jī)（購于湖南邁達(dá)儀器有限公司）離心，轉(zhuǎn)速3000 r/min，離心5 min后獲得血清，應(yīng)用全自動生化分析儀[購于德卡精密量儀（深圳）有限公司]，使用免疫比濁法測定血清中β2-MG、Cys C水平，試劑盒購于浙江達(dá)美生物技術(shù)有限公司，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作;應(yīng)用酶標(biāo)儀（購于北京普天新橋技術(shù)有限公司），使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中的MCP-1水平，試劑盒購于上?；鄯f生物科技有限公司，檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件，對性別等計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例（n）及百分比（%）表示，兩組間對比使用χ2檢驗(yàn);對平均年齡、血清β2-MG、Cys C、MCP-1等計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間對比使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);用Pearson分析進(jìn)行血尿酸水平與血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平相關(guān)性分析，用受試者工作特征曲線（ROC）評估診斷效能，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平比較

研究組血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表1。

2.2 研究組不同性別患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平比較

研究組中，男性患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平明顯高于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 研究組合并腎損害與未合并腎損害患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平比較

研究組中，合并腎損害患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平明顯高于未合并腎損害患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表3。

2.4 研究組BUA水平與血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平相關(guān)性分析

BUA水平與血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平均呈正相關(guān)（P<0.001）。見表4。

2.5 血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平對HUA患者腎功能損害的診斷效能

β2-MG、Cys C及MCP-1對HUA患者腎功能損害的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.05 mg/L、0.95 mg/L、173.87 pg/mL，對應(yīng)的ROC曲線下的面積分別為0.911、0.855、0.921。見圖1，表5。三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷HUA患者腎功能損害的靈敏度為87.21%，特異度為98.84%，診斷效能得到提高。

3 討? 論

尿酸是機(jī)體嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物，嘌呤代謝過程由5-磷酸核苷酸-1-焦磷酸合成酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸糖轉(zhuǎn)移酶等酶類調(diào)控，當(dāng)這些酶活性增加或缺乏時(shí)會導(dǎo)致尿酸異常生成，打破機(jī)體尿酸排泄與合成平衡[7]。HUA是由尿酸排泄過少或生成過多引發(fā)，其病程遷延，一般對于未累及腎臟患者，經(jīng)過及時(shí)有效的預(yù)防可改善預(yù)后;一旦尿酸結(jié)晶沉積于腎髓質(zhì)對腎臟組織造成損害，則嚴(yán)重影響患者的身體健康[8]。HUA患者腎功能損害的早期診斷對預(yù)防及減少腎損害有重要的臨床價(jià)值，但由于早期腎功能損害無典型的臨床癥狀，采用常規(guī)檢查方法難以及時(shí)有效診斷，進(jìn)而造成患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)[9]。故而，尋找一種有效、可行的診斷方法對HUA患者腎功能損害早期診斷與后續(xù)治療意義重大。近年來，有關(guān)血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平對糖尿病、高血壓患者腎功能損害早期診斷的研究較多[10～12]，但其在HUA患者腎功能損害早期診斷中的研究相對較少。

β2-MG是一種小分子蛋白，主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，以游離的形式存在于細(xì)胞外液中，其極易透過腎小球?yàn)V過膜，幾乎全部被近曲小管細(xì)胞重吸收和降解，正常者體內(nèi)β2-MG維持在穩(wěn)定水平[13]。β2-MG水平可反映腎小球?yàn)V過功能，研究表明，β2-MG比血肌酐的敏感性更高，可作為評估腎小球疾病的一種重要標(biāo)志物[11]。Cys C則是由體內(nèi)有核細(xì)胞合成的一種堿性非糖化低分子蛋白，以恒定速率釋放入血，不受性別、飲食、炎癥和體重等因素影響，可自由透過腎小球?yàn)V過膜，于腎小管幾乎全部被吸收，僅經(jīng)腎臟代謝，是反映腎小球?yàn)V過的理想標(biāo)志物[14]。本研究中，研究組血清β2-MG、Cys C水平顯著高于對照組，且研究組中男性患者β2-MG、Cys C水平高于女性患者，合并早期腎損害患者β2-MG、Cys C水平高于未合并早期腎損害患者，提示HUA與腎功能損害存在密切關(guān)系，且男性患者發(fā)生腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)更大，此與既往研究相似[15]。究其原因，高水平血尿酸可激活體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起腎小球高壓及血管收縮而損傷腎臟;也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，促進(jìn)血管平滑肌增生，刺激炎癥因子的釋放，引發(fā)腎損害，促進(jìn)腎功能損害的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，高尿酸在體內(nèi)形成尿酸結(jié)晶沉積在腎臟，直接損害腎功能[15～16]。男性患者血清β2-MG、Cys C水平高于女性患者可能與男性患者BUA顯著高于女性患者有關(guān)。

MCP-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能趨化單核細(xì)胞在血管內(nèi)皮上黏附，參與動脈硬化過程;同時(shí)，其還可趨化單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、記憶T細(xì)胞等移至組織損傷部位，啟動炎癥反應(yīng)，加重組織損傷[17]。MCP-1是一種炎癥指標(biāo)，可反映機(jī)體的炎癥水平。本研究中，研究組血清MCP-1水平顯著高于對照組，且男性患者M(jìn)CP-1水平高于女性患者，合并早期腎損害患者M(jìn)CP-1水平高于未合并早期腎損害患者，提示HUA患者處于炎癥狀態(tài)，且男性患者炎癥更嚴(yán)重。這可能是因?yàn)槟蛩峥杉せ頝F-κB炎癥信號途徑，促進(jìn)活性氧生成，增加MCP-1表達(dá)水平，參與炎癥反應(yīng)。另外，尿酸可作用于脂肪細(xì)胞，增加組織中MCP-1表達(dá)水平，誘發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，進(jìn)而造成腎功能損害;而男性患者血清MCP-1水平高于女性患者，可能與男性患者BUA顯著高于女性患者有關(guān)[18]。

同時(shí)，本研究分析了HUA患者BUA水平與血清β2-MG、Cys C、MCP-1的相關(guān)性。Pearson相關(guān)性結(jié)果顯示，BUA水平與血清β2-MG、Cys C、MCP-1均呈正相關(guān)，提示β2-MG、Cys C、MCP-1可作為預(yù)測HUA患者腎功能損害發(fā)生的指標(biāo)。經(jīng)進(jìn)一步ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)對HUA患者腎功能損害均有一定的診斷價(jià)值，當(dāng)患者β2-MG大于2.05 mg/L，Cys C大于0.95 mg/L、MCP-1大于173.87 pg/mL時(shí)，應(yīng)警惕HUA患者有腎功能損害發(fā)生的可能，考慮綜合判斷指標(biāo)變化水平對患者腎功能損害進(jìn)行診斷，從而指導(dǎo)臨床對出現(xiàn)早期腎功能損害的患者進(jìn)行及時(shí)的治療。但由于本研究納入的HUA患者有限，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入探討，以為臨床診治提供更加可靠的依據(jù)。

綜上所述，HUA患者血清β2-MG、Cys C、MCP-1水平顯著上升，且這些指標(biāo)與患者血尿酸呈正相關(guān)，可應(yīng)用于HUA患者腎功能損害的早期診斷，以指導(dǎo)臨床合理防治。

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（收稿日期：2020-08-12 修回日期：2020-12-10）

（編輯：潘明志）